Somos quase 8 bilhões de pessoas no mundo. Quase 10% da população é diabética. Apesar de comum, não deveria ser assim já que, na maioria dos casos, a diabetes pode ser prevenida com um estilo de vida saudável que inclui combate ao estresse, atividade física e dieta antiinflamatória. Com quase 700 milhões de diabéticos no mundo o impacto em número de mortes, hospitalização, aumento do risco de perda de rins, olhos, cérebro é gigante (AHMED ET AL., 2020).
A diabetes é uma doença que tem causas multifatoriais. Aumentam o risco para desenvolvimento de diabetes tipo 2:
sedentarismo
genética (10 a 30%)
excesso de peso
dislipidemias
hipertensão arterial
disbiose intestinal
padrão alimentar ocidental, rico em ultraprocessados
estresse
inflamação
A hiperglicemia crônica é capaz de causar disfunções em vários órgãos. A redução da secreção de insulina e aumento do glucagon influenciam no funcionamento de neurotransmissores responsáveis pelo controle da ingestão alimentar. A resistência insulina está ligada à inflamação.
Por exemplo, diabéticos com excesso de peso secretam mais adipocinas inflamatórias (como o TNF alfa) que induz a fosforilação do receptor de insulina (IRS). Este processo realimenta a resistência à insulina e intolerância à glicose. Em pessoas obesas, há maior número de adipócitos e estes são maiores. Por isso há uma liberação maior de citocinas inflamatórias, resultando em maior resistência à insulina em vários tecidos, como músculo e também cérebro.
Atualmente são conhecidos mais de 100 genes que impactam o desenvolvimento da diabetes. Este mapeamento ainda está incompleto por isso ainda não é possível explicarmos toda a variabilidade genética associada à doença. Contudo, os estudos da genética contribuem para entendermos mecanismos biológicos importantes, como o metabolismo da glicose, da secreção de hormônios e assim por diante.
Variantes genéticas que aumentam o risco ou protegem contra o DM tipo 2 (Prasad & Groop, 2014)
O diagrama acima mostra diferentes blocos de genes envolvidos na diabetes. Existem blocos mais relacionados à insulina em jejum (como IRS1 e FTO), grupos relacionados ao processamento da pró-insulina como TCF7L2, glicemia em jejum (influenciada por todos estes blocos de genes) e assim por diante. Estas variantes isoladas conferem riscos pequenos de desenvolvimento de diabetes, mas juntas aumentam o risco familiar para a doença.
TCF7L2 (transcriptor factor 7 like 2) foi um dos primeiros e mais consistentes genes associados ao diabetes tipo 2. Atua na via de sinalização Wnt, que regula as funções das células pancreáticas. A via Wnt regula processos embrionários e também está associada à regeneração de tecidos em outras fases da vida. O principal ativador (efetor) dessa via é a beta catenina, que se encontra no plasma, desloca-se ao núcleo e se acopla à esse gene.
Apesar da genética contribuir com apenas 10% do risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2, modificações epigenéticas, aumentam este risco enormemente. Por exemplo quando o gene Ins (que dá instruções para a produção de insulina está metilado demais, a produção do hormônio é menor. Em condições de hiperglicemia a metilação do DNA do gene promotor de insulina parece aumentar. A dieta hipercalórica e a alta concentração de glicose também aumentam os níveis e a atividade de expressão do mRNA do gene Dnmt1. Isso aumenta a metilação genética e a supressão da expressão do mRNA de Ins1 em ilhotas pancreáticas.
A metformina, a primeira linha de tratamento com T2DM, demonstrou suprimir significativamente a metilação do DNA do promotor de insulina e regular positivamente a expressão do mRNA do gene Ins1. Ahmed e colaboradores discutem em artigo publicado na revista científica Clinical Epigenetics vários genes relacionados ao diabetes e como são afetados pelo meio ambiente e a dieta (Ahmed et al., 2020).
