Mutações e polimorfismos são variações no DNA, mas diferem na frequência e impacto:
Mutações são raras (menos de 1% da população), frequentemente associadas a doenças, enquanto
Polimorfismos são comuns (mais de 1% da população) e representam variações normais que podem influenciar características (cor dos olhos, metabolismo) ou predispor a doenças sem causá-las diretamente, sendo uma evolução natural de mutações que se tornaram frequentes.
Tanto mutações raras quanto polimorfismos comuns desempenham papéis significativos na cardiogenética, influenciando o risco e a expressão de diversas doenças cardiovasculares. Mutações raras são causas bem estabelecidas de síndromes cardíacas hereditárias. Mutações no gene SCN5A, que codifica o canal de sódio cardíaco, podem levar a distúrbios graves e potencialmente fatais do ritmo cardíaco, como a síndrome de Brugada ou a doença isolada da condução cardíaca (Viswanathan, Benson, & Balser, 2003). A síndrome de Brugada está causalmente relacionada a mutações no gene SCN5A em aproximadamente 20% dos casos (Bezzina et al., 2013).
A heterozigosidade para mutações raras, como a mutação K776N no gene ABCA1 (frequência: 0,4%), demonstrou aumentar o risco de doença cardíaca isquêmica (DCI). Em um estudo de acompanhamento de 24 anos com 9.076 indivíduos dinamarqueses, os heterozigotos apresentaram uma razão de risco ajustada por idade para doença isquêmica do coração (DIC) de 2,4 (intervalo de confiança de 95% de 1,3 a 4,5) em comparação com os não portadores, com 48% dos heterozigotos desenvolvendo DIC até os 80 anos de idade, contra 23% dos não portadores (Frikke-Schmidt et al., 2005). Polimorfismos também podem modificar a expressão clínica de mutações raras, demonstrando uma arquitetura genética complexa que envolve ambos os tipos de variantes (Ritchie et al., 2012; Viswanathan, Benson, & Balser, 2003).
A cardiomiopatia hipertrófica familiar (CMH) é frequentemente causada por mutações nos genes da troponina T cardíaca e da alfa-tropomiosina. Mutações na troponina T cardíaca são responsáveis por aproximadamente 15% dos casos de cardiomiopatia hipertrófica (CMH) familiar em uma população de centro de referência, caracterizada por um prognóstico ruim (expectativa de vida de aproximadamente 35 anos) e alta incidência de morte súbita, apesar da hipertrofia relativamente leve (Watkins et al., 1995). A cardiomiopatia dilatada (CMD) é geneticamente heterogênea, com mutações em mais de 50 genes individuais associadas à forma hereditária (McNally, Golbus, & Puckelwartz, 2013).
Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) comuns foram identificados como preditores de condições como morte súbita cardíaca (MSC) e complicações após implante de stent coronário. Uma meta-análise identificou 265 dos 309 SNPs recorrentes como significativos para DAC - doença arterial coronariana (Zarkasi et al., 2022).
Polimorfismos são cruciais na predição e influência de diversas condições cardiovasculares. Por exemplo, SNPs específicos como 894G>T no gene NOS3, V16 no gene MnSOD, Rs3918188 no gene NOS3 e Rs11614913 no miR-196a2 são identificados como estimadores de risco preditivo para a incidência de doenças cardiovasculares em pacientes diabéticos (Haybar, Jalali, & Zayeri, 2018). Um estudo de genética molecular sobre complicações de implante de stent coronário descobriu que o polimorfismo genético rs2943634 aumentou o risco de eventos cardiovasculares tardios em 4,007 vezes (Taizhanova et al., 2022).
Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram 163 loci relacionados à doença arterial coronariana (DAC), com uma meta-análise demonstrando significância para 265 dos 309 SNPs recorrentes em diversas etnias 2. Polimorfismos no gene PEAR1, que afetam a função e a agregação plaquetária, também são considerados potenciais marcadores prognósticos e diagnósticos para doenças cardiovasculares (Ansari et al., 2021).
Polimorfismos e variantes farmacogenéticas revelaram que 32% dos 709 pacientes apresentavam uma alteração genética com implicações para o manejo clínico. 9% dos pacientes foram diagnosticados com uma condição mendeliana e 84% dos médicos relataram mudanças no manejo clínico com base nesses resultados (Murdock et al., 2021). A farmacogenética, que identifica polimorfismos genéticos hereditários que influenciam as respostas aos medicamentos, está se tornando cada vez mais importante para orientar a terapia medicamentosa em doenças cardiovasculares (Verschuren et al., 2012).
