Ciências ômicas na psiquiatria

A propensão humana a buscar e aceitar conforto dos cuidadores, observada desde a infância, tem um impacto profundo no desenvolvimento psicológico ao longo da vida. Bebês que demonstram facilidade e confiança na dependência de seus cuidadores (apego seguro) tendem a apresentar um desenvolvimento cognitivo e de linguagem mais forte, relações interpessoais mais saudáveis e menor risco de desenvolver transtornos mentais na vida adulta, como transtornos de humor, externalizantes, dissociativos e de atenção. Sabemos também que crianças amamentadas por pelo menos 6 meses apresentam menos sintomas depressivos na adolescência (Oddy et al., 2010).

Mas as mães que fizeram tudo certinho, amamentaram, cuidaram, amaram e agora encontram-se com o desafio de um adolescente deprimido em casa? O mundo não está fácil. Muitos fatores externos influenciam o risco de desenvolvimento de transtornos mentais. Além disso, as diferenças individuais, genéticas e metabolômicas têm sido estudadas. Atualmente, com as ciências ômicas, estamos começando a identificar regiões genômicas e assinaturas metabólicas que podem influenciar a capacidade cognitiva, preferências de aprendizagem e memória, assim como o risco de transtornos mentais.

Genes e Seus Papéis na Psiquiatria e Comportamento

Gene VDR (Receptor de Vitamina D)

A vitamina D, obtida por dieta ou produzida pela exposição solar, é essencial para o equilíbrio de minerais como cálcio e fosfato, fundamentais para ossos e dentes. O gene VDR codifica o receptor que se liga à forma ativa da vitamina D, o calcitriol, regulando genes relacionados à absorção mineral e outros processos metabólicos.

• Variantes importantes:

  • VDR FokI: regula o açúcar no sangue.

  • VDR TaqI: influencia a sensibilidade a mudanças de humor e interage com mutações no gene COMT.

  • VDR BsmI: associada à densidade mineral óssea e osteoporose.

Além disso, o VDR está ligado à regulação do ciclo capilar e à expressão influenciada por glicocorticoides.

Gene CLOCK

O gene CLOCK é fundamental na regulação dos ritmos circadianos, que sincronizam o organismo com ciclos de luz e escuridão. Polimorfismos nesse gene têm sido associados a mudanças comportamentais, obesidade, síndrome metabólica, distúrbios do sono e transtornos de humor.

SLC6A3 (Transportador de Dopamina)

Este gene codifica um transportador responsável pela recaptura da dopamina, um neurotransmissor chave no sistema de recompensa e regulação emocional. Variações no número de repetições (VNTR) estão ligadas a condições como epilepsia, TDAH, dependência química e doença de Parkinson.

ADRB2 (Receptor Beta-2-Adrenérgico)

Este receptor é parte da sinalização celular que controla funções como o metabolismo e a resposta ao estresse. Alterações no gene ADRB2 têm sido associadas a asma noturna, obesidade e diabetes tipo 2.

SNAP25

Envolvido na regulação da liberação de neurotransmissores, o gene SNAP25 codifica proteínas que mediam a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular, processo essencial para a comunicação neuronal. Variantes desse gene têm sido relacionadas a transtornos neuropsiquiátricos.

SLC6A4 (Transportador de Serotonina)

Este gene codifica uma proteína que recicla a serotonina, um neurotransmissor crucial para o humor e a ansiedade. O polimorfismo 5-HTTLPR, com versões "curtas" e "longas", influencia a expressão do gene e está associado à ansiedade e susceptibilidade a depressão.

COMT (Catecol-O-Metiltransferase)

COMT é responsável pela degradação da dopamina e norepinefrina. Variantes genéticas nesse gene podem aumentar o risco para ansiedade, insônia, transtornos do humor, TDAH, e influenciar a resposta a medicamentos e suplementos como a vitamina D.

TPH2 (Tirosina Hidroxilase 2)

O TPH2 codifica uma enzima que inicia a síntese da serotonina no cérebro. Alterações nesse gene podem impactar a produção de serotonina, influenciando condições como depressão, ansiedade e transtorno obsessivo-compulsivo.

MAOA (Monoamina Oxidase A)

Enzima essencial na degradação de neurotransmissores como serotonina, dopamina e norepinefrina. Variantes no gene MAOA podem causar alterações de humor, ansiedade, agressividade e têm sido associadas a comportamentos antissociais. Como está no cromossomo X, mutações afetam mais os homens.

SLC6A2 (Transportador de Noradrenalina)

Este gene regula a recaptura da norepinefrina, influenciando o equilíbrio desse neurotransmissor. Mutações podem causar intolerância ortostática, com sintomas como tontura, fadiga e ansiedade.

No curso genômica nutricional trago uma tabela com estes genes, suas variantes, interpretação e forma de modulação nutricional. No curso psiconutrição discutimos mais o tratamento e a área da psiquiatria nutricional. Ajuda muito também quando conhecemos o perfil metabolômico atual do paciente. Falo um pouco sobre o tema neste vídeo:

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Tratamento da miastenia gravis

A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune em que o sistema imunológico ataca os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular, prejudicando a comunicação entre os nervos e os músculos e causando fraqueza muscular.

Principais Causas

1. Fatores Autoimunes

   • O corpo produz autoanticorpos que bloqueiam ou destroem os receptores de acetilcolina, impedindo a contração muscular eficiente.

2. Glândula Timo Alterada

   • Anormalidades no timo (glândula do sistema imunológico) podem contribuir para a produção excessiva de anticorpos. Alguns pacientes com MG apresentam hiperplasia tímica ou timomas (tumores do timo).

3. Fatores Genéticos e Epigenéticos

   • Apesar de não ser hereditária, a MG pode ter predisposição genética combinada com gatilhos ambientais.

Gatilhos e Fatores Agravantes

• Estresse emocional e físico (pode piorar os sintomas)

• Infecções virais ou bacterianas

• Uso de certos medicamentos (bloqueadores neuromusculares, antibióticos como aminoglicosídeos, beta-bloqueadores)

• Mudanças hormonais (gravidez, menopausa)

• Exposição a toxinas e metais pesados

• Deficiências nutricionais (ex.: magnésio, vitamina D, ômega-3)

Sintomas

A principal característica da miastenia gravis é um quadro de fadiga muscular limitado a determinados grupamentos musculares, que pode ser flutuante, ou seja, com períodos de melhora alternados com fases de agravamento.

Mais de 50% dos pacientes apresentam sintomas oculares no início da doença, senda de ptose (queda da pálpebra) e a diplopia (visão dupla) os mais comuns. Entre os pacientes que abrem o quadro com manifestações oculares, metade irá desenvolver doença generalizada dentro de dois anos.

Em cerca de 15% dos casos, o doente apresenta apenas sintomas oculares, não evoluindo para doença generalizada. Esse quadro é chamado de miastenia gravis ocular.

Cerca de 15% dos pacientes apresentam sintomas relacionados aos músculos da face e do pescoço, que incluem: disartria (dificuldade de articular palavras e frases), disfagia (dificuldade para engolir), falta de forças para mastigar e perda das expressões faciais. Fraqueza do pescoço também é comum, fazendo com que o paciente tenha dificuldade de manter a cabeça erguida.

O envolvimento dos músculos respiratórios produz os sintomas mais graves da miastenia gravis. A fraqueza muscular respiratória pode levar à insuficiência respiratória ou até parada respiratória, uma situação grave chamada de crise miastênica.

Tratamento da Miastenia Gravis

Além de medicamentos (como anticolinesterásicos, imunossupressores, etc) é muito importante uma abordagem integrativa que garanta bem-estar. Esta abordagem busca tratar a MG de forma holística, focando na modulação do sistema imunológico, redução da inflamação e suporte neuromuscular.

1. Nutrição Funcional

• Dieta anti-inflamatória: Rica em antioxidantes, fibras e gorduras saudáveis (peixes, azeite de oliva, nozes, vegetais crucíferos).

• Controle do açúcar no sangue: Evitar picos de glicose que possam agravar a inflamação.

• Equilíbrio da microbiota intestinal: Probióticos e prebióticos para modular a imunidade.

• Evitar gatilhos alimentares: Glúten, laticínios e alimentos ultraprocessados podem desencadear reações autoimunes em algumas pessoas.

• Alimentos de Fácil Mastigação e Deglutição

  • Como a MG pode afetar os músculos da mastigação e da deglutição, prefira alimentos macios, pastosos ou líquidos quando houver fadiga muscular.

  • Exemplo: purês, sopas, ovos mexidos, iogurtes, vitaminas, peixes cozidos e carnes desfiadas.

• Evitar a Fadiga Durante as Refeições

  • Faça pequenas refeições ao longo do dia para evitar o cansaço ao comer.

  • Descanse antes das refeições para minimizar a fraqueza dos músculos envolvidos na deglutição.

• Controle do Peso

  • O uso prolongado de corticosteroides pode levar ao ganho de peso, por isso é importante uma dieta equilibrada com controle de calorias.

  • Priorize alimentos ricos em nutrientes, como frutas, legumes, proteínas magras e grãos integrais.

• Suporte ao Sistema Imunológico

  • Como a MG é uma doença autoimune, uma dieta anti-inflamatória pode ajudar.

  • Alimentos ricos em antioxidantes (frutas vermelhas, vegetais verde-escuros, azeite de oliva) podem reduzir processos inflamatórios.

• Manutenção da Saúde Óssea

  • Corticosteroides também podem causar osteoporose.

  • Inclua fontes de cálcio e vitamina D, como leite, derivados, tofu, sardinha, gema de ovo e exposição moderada ao sol.

• Evitar Alimentos que Podem Piorar os Sintomas

  • Evite alimentos ricos em gorduras saturadas, processados e açucarados, que podem aumentar a inflamação.

  • Reduza o consumo de cafeína e bebidas alcoólicas, que podem interferir no sistema nervoso.

• Hidratação Adequada

  • Beber água suficiente ao longo do dia auxilia na digestão e previne a fadiga.

  • Chás naturais e sucos sem açúcar são boas opções.

2. Fitoterapia e Suplementação

• Vitamina D: Modulação imunológica (níveis adequados são essenciais para controle da autoimunidade). Cálcio e vitamina K também podem ser necessários para garantir saúde óssea.

• Ômega-3: Ação anti-inflamatória (peixes, óleo de linhaça, chia).

• Magnésio: Suporte neuromuscular (cuidado, pois doses altas podem interferir na transmissão nervosa em MG).

• Adaptógenos (ashwagandha, rhodiola, ginseng): Redução do estresse e suporte adrenal.

• Curcumina (cúrcuma): Potente anti-inflamatório natural.

Dieta cetogênica e miastenia gravis

A cetose pode reduzir a inflamação, o que pode ser benéfico em doenças autoimunes como a MG. Alimentos como abacate, azeite de oliva, peixes gordurosos e nozes fornecem ácidos graxos benéficos.

Alguns estudos sugerem que corpos cetônicos podem melhorar a função mitocondrial e a comunicação neuromuscular. Isso poderia, em teoria, ajudar na fadiga muscular característica da MG.

Ao reduzir picos de glicose e insulina, a dieta cetogênica pode ajudar a manter os níveis de energia mais constantes ao longo do dia. Isso pode ser útil para evitar a fadiga extrema.

Desafios da dieta cetogênica

Nos primeiros dias, pode haver piora da fadiga devido à adaptação do corpo à queima de gordura. Isso pode ser crítico para pacientes com MG, que já apresentam fraqueza muscular.

O aumento da ingestão de gorduras deve ser feito com cuidado, priorizando fontes saudáveis (abacate, azeite, oleaginosas, peixes). Evitar excesso de gorduras saturadas e processadas.

A restrição de carboidratos pode limitar o consumo de fibras, vitaminas e minerais essenciais, afetando a imunidade e a saúde óssea (importante para pacientes em uso de corticosteroides). É necessário garantir boas fontes de cálcio, magnésio, potássio e vitaminas do complexo B. Marque aqui sua consulta nutricional para avaliação e orientação.

Alguns medicamentos para MG podem ter sua absorção ou metabolismo alterados em uma dieta cetogênica. É necessário acompanhamento médico para ajustes.

3. Modulação do Estresse

• Meditação e mindfulness: Redução do estresse oxidativo e regulação do eixo HPA (hipotálamo-hipófise-adrenal).

• Terapia cognitivo-comportamental (TCC): Para lidar com a ansiedade e o impacto emocional da MG.

4. Atividade Física Adaptada

• Exercícios de baixa intensidade e curtos períodos ajudam na manutenção muscular sem induzir fadiga excessiva.

• Fisioterapia neuromuscular pode melhorar a função motora e reduzir a atrofia.

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O que é Metabolômica?

A metabolômica é um campo das ciências biológicas em rápida evolução. Utiliza técnicas avançadas de química analítica em conjunto com métodos estatísticos sofisticados para caracterizar de forma abrangente o metaboloma.

O metaboloma

Conjunto completo de metabólitos, ou pequenas moléculas químicas, encontradas em uma determinada organela, célula, órgão, biofluido ou organismo.

Em geral, caracteriza-se um metabólito como qualquer molécula pequena (com massa molecular < 1.500 Da) que pode ser detectada em qualquer lugar, em qualquer organismo.

Os metabólitos podem ser compostos endógenos, como lipídios, aminoácidos, peptídeos curtos, ácidos nucleicos, açúcares, álcoois ou ácidos orgânicos, que são rotineiramente produzidos por catabolismo ou anabolismo endógeno.

Essas moléculas são chamadas de metabólitos “primários”. Sua síntese é codificada pelo genoma do hospedeiro e são essenciais para o crescimento, o desenvolvimento e muitas funções fisiológicas importantes. Essencialmente, os mesmos metabólitos primários são encontrados em quase todos os vertebrados, de peixes a humanos. De fato, as únicas diferenças parecem residir em suas concentrações específicas em diferentes células, biofluidos ou tecidos.

Humanos não conseguem sintetizar tudo o que precisam. Assim, a dieta é fundamental, assim como uma microbiota saudável. A microbiota pode sintetizar nutrientes (como biotina e vitamina K), que também podem ser analisados.

Metabólitos críticos da dieta, como os aminoácidos essenciais (fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, treonina, valina e triptofano) e as vitaminas (vitamina A, oito vitaminas do complexo B, bem como as vitaminas C, D, E e K) também podem ser estudadas em exames metabolômicos.

Deficiências nutricionais de metabólitos essenciais podem levar a uma variedade de doenças, incluindo kwashiorkor (falta de proteínas ou aminoácidos essenciais), escorbuto (falta de vitamina C), pelagra (falta de vitamina B3) ou raquitismo (falta de vitamina D).

Os metabólitos também podem incluir compostos xenobióticos (estranhos) mais exóticos provenientes da dieta ou do ambiente, como fitoquímicos de plantas/alimentos (polifenóis, fitoestrógenos, alcaloides), aditivos alimentares, medicamentos de venda livre ou com receita, subprodutos microbianos, produtos químicos cosméticos, contaminantes químicos, poluentes, herbicidas e pesticidas, juntamente com seus muitos e variados produtos de decomposição.

Essas moléculas xenobióticas, que não são essenciais (e às vezes até prejudiciais) para o crescimento e desenvolvimento, são frequentemente chamadas de metabólitos secundários (nas plantas), metabólitos exógenos (nos animais vertebrados), poluentes orgânicos persistentes (para químicos ambientais) ou são agrupados em uma entidade chamada "expossoma".

O metaboloma exógeno (ou expossoma) é altamente variável, pois depende muito dos padrões alimentares, das exposições ambientais e até mesmo da microflora intestinal do organismo em questão.

Embora haja um notável grau de conservação entre os metabólitos endógenos entre populações ou espécies, é importante lembrar que o metaboloma de um indivíduo não é invariável. De fato, o metaboloma de cada indivíduo é extremamente sensível a muitas variáveis ​​internas e externas, incluindo idade, gênero, dieta, localização geográfica, ambiente, hora do dia e até mesmo a própria genética.

Há estreita conexão entre metabólitos e genética. Isso ocorre porque uma única alteração na base do DNA de um determinado gene pode levar a uma alteração de 10.000 vezes nos níveis de metabólitos endógenos. Os metabólitos são os produtos a jusante de múltiplos agentes intracelulares, incluindo genes, ativadores transcricionais, transcritos de RNA, transportadores de proteínas e enzimas.

Genes, proteínas e metabólitos estão intimamente conectados. Genes codificam proteínas, que são usadas pelas células em processos metabólicos. Estes processos geram novos metabólitos, que podem ser analisados em exames metabolômicos (Wishart, 2019)

A maioria dos órgãos do corpo humano são "motores" metabólicos altamente especializados. Cada órgão evoluiu para produzir ou consumir metabólitos muito diferentes em níveis muito diferentes devido a uma variedade de sinais internos e externos. Por exemplo, o fígado produz exclusivamente ácidos biliares e ureia, a glândula tireoide produz exclusivamente tiroxina, a glândula adrenal produz exclusivamente cortisol e epinefrina, enquanto o coração e o cérebro consomem glicose em níveis que excedem em muito qualquer outro órgão ou tecido.

A glicose é consumida por todos os tecidos, mais o cérebro consome cerca de 10 vezes mais, por quilo de peso do qualquer outro órgão ou tecido no corpo (Wishart, 2019)

O fato de os metabólitos serem tão sensíveis a estímulos externos (ou seja, ambientais) e à sinalização interna (ou seja, fisiológica e intracelular) significa que o metaboloma é uma sonda particularmente útil do fenótipo de um indivíduo. Essa leitura metabólica do fenótipo é formalmente chamada de "metabotipo" (o perfil metabólico global de um indivíduo). O metabotipo é fundamentalmente diferente do genótipo. Enquanto o genótipo (ou genoma) indica o que pode acontecer, o metabotipo (ou metaboloma) indica o que está acontecendo.

De fato, é devido a essa capacidade de "ler" quimicamente o que está acontecendo que a metabolômica está sendo cada vez mais utilizada em pesquisas biomédicas, testes de medicamentos, análises nutricionais e de alimentos, estudos de saúde e muitos tipos de estudos fisiológicos exploratórios.

A análise metabolômica também é uma ferramenta poderosa para identificar doenças metabólicas raras, como a acidúria 4-hidroxibutírica (também chamada de acidúria GHB).

Acidúria 4-hidroxibutírica (aciduria GHB)

• O que é? Doença congênita do metabolismo dos neurotransmissores, causada pela deficiência da enzima succinato semialdeído desidrogenase (SSADH).

• Qual o problema metabólico? Essa deficiência prejudica o catabolismo do ácido gama-aminobutírico (GABA), levando ao acúmulo de seu metabólito tóxico, o ácido gama-hidroxibutírico (GHB), no organismo.

• Por que é um problema? O GHB acumulado é neurotóxico, podendo causar sintomas neurológicos graves.

A identificação precoce da doença, com o exame correto, possibilita o tratamento e redução de sintomas como convulsões, distúrbios do movimento, problemas cognitivos e comportamentais. Em geral, são usados medicamentos anticonvulsivantes e outros como Vigabatrina, Ácido valpróico (modulador do sistema GABAérgico), terapias enzimáticas, além de suporte multidsciplinar como fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia para melhorar funções motoras, cognitivas e de comunicação.

Não existe um protocolo dietético estabelecido para esta doença, mas algumas abordagens nutricionais têm sido exploradas para tentar modular o metabolismo do GABA/GHB e aliviar sintomas.

Alguns estudos sugerem que reduzir proteínas na dieta poderia diminuir a disponibilidade de glutamato e, consequentemente, a produção excessiva de GHB.

Em alguns relatos, a dieta cetogênica ajudou a melhorar sintomas neurológicos em pacientes com acidúria 4-hidroxibutírica, provavelmente porque modula o metabolismo cerebral e a atividade do GABA. A dieta cetogênica também ajuda a controlar episódios convulsivos. A evitação de estimulantes (cafeína, álcool) pode ajudar a reduzir crises e sintomas neurológicos.

Alguns pacientes podem se beneficiar de suplementos que influenciem o metabolismo energético ou reduzam o estresse oxidativo, como:

• Vitaminas do complexo B

• Antioxidantes (ex.: vitamina E, C)

O monitoramento constante dos níveis nutricionais e metabólicos é essencial para evitar deficiências e complicações. Precisa de ajuda? Marque aqui sua consulta de nutrição online.

Consultas de Nutrição

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