Eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, genética e fertilidade

O eixo hipotálamo-hipófise-ovariano é um sistema endócrino fundamental para a regulação da fertilidade feminina. Ele envolve uma série de interações hormonais entre o hipotálamo, a hipófise (ou glândula pituitária) e os ovários, e é essencial para o desenvolvimento do óvulo, a ovulação e a manutenção do ciclo menstrual. Além disso, a genética desempenha um papel importante na regulação deste eixo e na fertilidade das mulheres.

1. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovariano

O funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano envolve os seguintes passos:

• Hipotálamo: O hipotálamo, localizado no cérebro, secreta o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que estimula a hipófise a liberar seus hormônios. A liberação do GnRH é pulsátil e segue um padrão específico para garantir a função reprodutiva.

• Hipófise (Glândula Pituitária): A hipófise responde ao GnRH produzindo dois hormônios chave:

  • Hormônio folículo-estimulante (FSH): Estimula o desenvolvimento dos folículos ovarianos nos ovários.

  • Hormônio luteinizante (LH): Induz a ovulação, o processo em que o óvulo maduro é liberado do folículo ovariano.

• Ovários: Os ovários respondem ao FSH e LH com a produção de hormônios sexuais femininos, como o estrógeno, a progesterona e a testosterona.

  • O estrógeno é responsável pela maturação dos folículos e pelo desenvolvimento das características sexuais secundárias, enquanto a progesterona prepara o útero para uma possível gravidez após a ovulação. Quatro principais formas de estrogênio são encontrados em mamíferos: estrona (E1), estradiol (E2), estriol (E3) e estetrol (E4).

  • A progesterona também pode interferir na via do NF-kB para diminuir a resposta inflamatória ou induzir a transcrição de proteínas e fatores de crescimento que controlam a inflamação e promovem o reparo (Hall, & Klein, 2017).

A interação entre esses hormônios, em um ciclo menstrual de cerca de 28 dias, regula o ciclo reprodutivo feminino, desde a maturação do óvulo até a preparação do endométrio para a implantação de um embrião.

2. Genética e Fertilidade

A genética desempenha um papel crucial no controle do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, e as variações genéticas podem influenciar a fertilidade de diversas formas:

• Genes relacionados à secreção de GnRH: Alterações genéticas que afetam a produção e liberação do GnRH podem resultar em distúrbios na liberação de FSH e LH, o que pode levar a problemas de ovulação e infertilidade.

• Síndromes genéticas e anomalias cromossômicas:

  • Síndrome de Turner: Caracteriza-se pela falta parcial ou total de um cromossomo X, levando a falhas ovarianas prematuras e infertilidade.

  • Síndrome de Klinefelter: Embora afete homens, é importante em contextos de fertilidade, uma vez que pode levar a níveis anormais de hormônios sexuais.

  • Disfunções genéticas no cromossomo X podem afetar a função ovariana e, consequentemente, a fertilidade feminina.

• Polimorfismos genéticos e resposta ovariana: Certos polimorfismos genéticos podem afetar a resposta do ovário a FSH e LH, alterando a qualidade dos óvulos e a reserva ovariana. Isso pode influenciar a fertilidade, especialmente com o avanço da idade.

• Fertilidade e risco genético: Algumas condições genéticas podem aumentar a probabilidade de distúrbios reprodutivos, como a síndrome dos ovários policísticos (SOP), que tem um forte componente genético, e pode afetar a produção hormonal, resultando em anovulação (ausência de ovulação) e dificuldades para engravidar.

• Idade e genética: A qualidade dos óvulos diminui com a idade, em parte devido a alterações genéticas nos óvulos mais velhos. Essa diminuição é associada a um maior risco de doenças genéticas, como a síndrome de Down, em casos de gravidez tardia. Existem também variações genéticas, como MCM8 e MCM9 que contribuem para a menopausa precoce (Mirinezhad et al., 2021).

3. Distúrbios Comuns do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovariano e Fertilidade

Distúrbios hormonais ou genéticos ao longo deste eixo podem afetar a fertilidade, tais como:

• Hipogonadismo hipogonadotrófico: Quando há uma falha na secreção de GnRH, resultando em baixos níveis de FSH e LH, o que impede a ovulação. Pode ser causado por fatores genéticos ou por distúrbios do hipotálamo.

• Síndrome dos ovários policísticos (SOP): Uma condição comum que envolve um desequilíbrio hormonal, afetando a ovulação, e tem uma forte ligação genética. Mulheres com SOP podem ter níveis elevados de andrógenos, impedindo a maturação normal dos óvulos.

• Falência ovariana prematura: Quando os ovários param de funcionar antes dos 40 anos, frequentemente associada a distúrbios genéticos ou autoimunes.

4. Tratamentos para Distúrbios do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovariano

A manipulação do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano é fundamental para tratar problemas de fertilidade. Alguns tratamentos incluem:

• Indução da ovulação: Em casos de anovulação, medicamentos como clomifeno ou gonadotrofinas podem ser usados para estimular a ovulação.

• Terapia hormonal: Para mulheres com falência ovariana precoce ou com deficiência hormonal, a reposição de estrógenos ou progesterona pode ser necessária.

• Tratamentos genéticos e diagnósticos: Para identificar e tratar problemas genéticos que afetam a fertilidade, como a fertilização in vitro (FIV) ou o diagnóstico genético pré-implantacional (PGT).

• Nutrição: para a modulação de estradiol podemos usar alimentos como soja fermentada, linhaça, amêndoa, outras castanhas e sementes, abacate e suplementos, como ômega-3, vitamina D3, zinco, magnésio, vitamina E, selênio, cálcio, coenzima Q10, trevo vermelho, isoflavonas de soja. Para a modulação da progesterona podemos usar inhame, sementes de abóbora e amêndoas, abacate, azeite de oliva, aveia e suplementos como vitamina B6, colina, zinco, ômega-3, magnésio, vitex agnus castus.

Em resumo, o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano é central para a fertilidade feminina, e as condições genéticas podem afetar essa rede complexa, levando a dificuldades reprodutivas. A compreensão desse sistema e dos fatores genéticos associados é fundamental para diagnosticar e tratar problemas de fertilidade.

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Ritmicidade do ciclo menstrual

A ritmicidade do ciclo menstrual refere-se à regularidade e à sequência de eventos que ocorrem ao longo de um ciclo menstrual típico. O ciclo menstrual é um processo fisiológico que envolve a interação de vários hormônios e órgãos, com o objetivo principal de preparar o corpo feminino para uma possível gravidez. A ritmicidade do ciclo menstrual indica como esse processo ocorre de maneira regular e cíclica na maioria das mulheres.

Fases do ciclo menstrual e sua ritmicidade:

O ciclo menstrual é dividido em várias fases, e cada uma delas está associada a alterações hormonais específicas e a transformações no corpo. Um ciclo típico dura entre 21 e 35 dias, sendo 28 dias o valor médio.

Os níveis hormonais variam de acordo com a fase do ciclo menstrual (Draper et al., 2018)

1. Fase menstrual (dias 1 a 5):

   • O que acontece: A descamação da camada funcional do endométrio ocorre, o que resulta na menstruação. Esta fase é marcada pela diminuição dos níveis de estrogênio e progesterona, que provoca a queda do revestimento uterino.

   • Ritmicidade: A menstruação normalmente ocorre de forma regular, a cada mês, e a quantidade de fluxo pode variar entre as mulheres, mas segue uma certa regularidade ao longo dos ciclos.

2. Fase folicular (dias 1 a 13):

   • O que acontece: Durante essa fase, o hormônio folículo-estimulante (FSH) estimula o crescimento de folículos ovarianos, e um deles se tornará dominante. O folículo dominante começa a produzir estrogênio, o que prepara o útero para uma possível gravidez.

   • Possíveis sintomas: cólicas, fadiga, sensação de peso na pelve, dor de cabeça.

   • Ritmicidade: A produção de estrogênio é gradual e aumenta ao longo dessa fase, atingindo seu pico pouco antes da ovulação.

3. Ovulação (dia 14, em ciclos de 28 dias):

   • O que acontece: O pico do hormônio luteinizante (LH) desencadeia a liberação do óvulo maduro do folículo ovariano, um processo chamado ovulação.

   • Possíveis sintomas: No pico ovulatório a mulher costuma ter mais força e disposição, aumento da libido, serotonina e ocitocina.

   • Ritmicidade: A ovulação ocorre em um ponto específico do ciclo (aproximadamente no meio do ciclo), e essa precisão é fundamental para a fertilidade. No entanto, a exatidão da ovulação pode variar dependendo da duração do ciclo de cada mulher.

4. Fase lútea (dias 15 a 28):

   • O que acontece: Após a ovulação, o folículo vazio se transforma no corpo lúteo, que passa a produzir progesterona, hormônio essencial para manter o endométrio preparado para uma possível gravidez. Se a gravidez não ocorrer, o corpo lúteo se degenera e os níveis de progesterona e estrogênio caem, desencadeando a menstruação.

   • Possíveis sintomas: alteração de humor, sintomas depressivos, retenção hídrica, ansiedade, compulsão por carboidratos, dor nas mamas.

   • Ritmicidade: A fase lútea geralmente tem uma duração regular (cerca de 14 dias), sendo que se a menstruação não ocorrer, a próxima fase será a menstrual, reiniciando o ciclo.

   • Implicações para a nutrição: maior demanda energética e de nutrientes. Algumas mulheres possuem alterações genéticas como polimorfismos de FTO, LEP, LEPR, MC4R que podem ser modulados com o uso de fibras, incluindo glucomannan, inulina e psyllium (Pokushalow et al., 2024).

Ritmicidade e sua variação

Embora o ciclo menstrual seja tipicamente cíclico e regular, ele pode variar de mulher para mulher e ao longo da vida de uma mesma pessoa. Alguns fatores que podem afetar a ritmicidade incluem:

• Estresse: Pode interferir na liberação hormonal e atrasar ou adiantar a ovulação.

• Doenças: Algumas condições médicas, como síndrome dos ovários policísticos (SOP), podem afetar a regularidade do ciclo.

• Exercício físico intenso: Pode impactar o ciclo menstrual, resultando em ciclos mais curtos ou ausentes.

• Idade: Meninas que estão na puberdade e mulheres na perimenopausa podem ter ciclos mais irregulares.

• Uso de anticoncepcionais: Medicamentos hormonais podem alterar a regularidade do ciclo.

• Polimorfismos genéticos: Variações genéeticas desempenham um papel importante na ritmicidade do ciclo menstrual. Polimorfismos genéticos são variações nas sequências do DNA entre indivíduos, que podem influenciar diferentes aspectos da saúde, incluindo a função hormonal e a regulação do ciclo menstrual.

  • Gene do receptor de estrogênio (ESR1): Este gene codifica o receptor de estrogênio, e os polimorfismos nesse gene podem afetar a resposta do corpo ao estrogênio, impactando a duração do ciclo menstrual e a saúde reprodutiva.

  • Gene CYP19A1 (aromatase): A aromatase é uma enzima responsável pela conversão de andrógenos em estrogênios. Polimorfismos neste gene podem afetar os níveis de estrogênio, influenciando a duração e a regularidade do ciclo.

  • Gene FSHR (receptor do hormônio folículo-estimulante): Esse gene codifica um receptor que é ativado pelo FSH, um hormônio chave para o início do ciclo e o desenvolvimento dos folículos ovarianos. Polimorfismos no FSHR podem alterar a resposta do organismo ao FSH, afetando o momento e a regulação da ovulação.

  • Gene LHCGR (receptor do hormônio luteinizante): O LH é um hormônio crucial para a ovulação. Polimorfismos no gene LHCGR podem alterar a função do receptor do LH, afetando a liberação do óvulo e a fase lútea do ciclo menstrual.

  • Gene PGR (receptor de progesterona): A progesterona é essencial para a preparação do endométrio para a gravidez. Polimorfismos neste gene podem influenciar a resposta do útero à progesterona, impactando a regularidade e a duração da fase lútea.

Excesso de hormônios

Os hormônios são muito importantes para a regulação do ciclo menstrual. Quando acontecem desequilíbrios, sintomas surgem.

• Excesso de estrogênio: ganho de peso, ciclo menstrual irregular, alteração do sono, sintomas de TPM mais intensos, dificuldade para engravidar, inchaço anormal das mamas, maior risco de nódulos mamários, câncer de mama e endométrio, maior chance de trombose, irritabilidade.

• Para a modulação de estradiol podemos usar alimentos como soja fermentada, linhaça, amêndoa, outras castanhas e sementes, abacate e suplementos, como ômega-3, vitamina D3, zinco, magnésio, vitamina E, selênio, cálcio, coenzima Q10, trevo vermelho, isoflavonas de soja.

• Excesso de progesterona: inchaço, diminuição da libido, dificuldade para chegar ao orgasmo, ressecamento vaginal, fadiga, elevação da temperatura corporal, dor nas mamas, baixa energia, indisposição, queda de cabelo acentuada.

  • O estrogênio estimula as enzimas MAO (degrada serotonina, dopamina e noradrenalina) e COMT (degrada dopamina, adrenalina e noradrenalina), reduz GABA e beta endorfinas.

  • Para a modulação da progesterona podemos usar inhame, sementes de abóbora e amêndoas, abacate, azeite de oliva, aveia e suplementos como vitamina B6, colina, zinco, ômega-3, magnésio, vitex agnus castus.

• Excesso de testosterona: hirsutismo (aumento de pelo no rosto, peito, costas), amenorreia ou menstruação irregular), pele mais oleosa, acne, queda de cabelo, ganho de peso, diminuição das mamas, alterações de humor, redução da fertilidade mesmo com maior libido.

  • Modulação do excesso de testosterona: alimentos ricos em fibras, ácidos graxos essenciais (abacate, nozes, linhaça, azeite de oliva), redução de carboidratos refinados e açúcar, uso de alimentos antiinflamatórios (cúrcuma, gengibre, chá verde, hortelã), suplementos (Vitex agnus-castus, ácido D-aspártico, Saw Palmetto), controle do estresse (yoga, meditação, exercício moderado, terapia, melhoria do sono), controle do peso, redução do contato com toxinas (ftalatos, álcool, bisfenol A, cafeína em excesso).

Importância da ritmicidade

A ritmicidade do ciclo menstrual é importante para a saúde reprodutiva e pode ser um indicativo do equilíbrio hormonal e do funcionamento do sistema reprodutor. Alterações significativas na regularidade do ciclo podem ser sinais de distúrbios hormonais ou problemas de saúde que precisam ser investigados. Por isso, a observação do ciclo menstrual, como a duração, intensidade da menstruação e sinais associados, pode ser útil para diagnosticar e tratar questões reprodutivas. Também podemos avaliar sua genética com o pedido de exames específicos.

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Biodisponibilidade dos carotenoides

Os carotenoides, incluindo o licopeno, são compostos funcionais com várias atividades biológicas e farmacológicas. No entanto, sua baixa solubilidade em água e estabilidade levam à baixa biodisponibilidade oral, o que limita a suplementação.

A absorção do licopeno in vivo é afetada pela solubilidade, estabilidade, tipo de isômero, capacidade emulsificante, dificuldade em formar micelas in vivo e interação com componentes alimentares. Emulsões, micelas, lipossomas, dispersões sólidas, microcápsulas, nanopartículas, eletrofiação e outros sistemas de administração de fármacos podem ser usados ​​como boas estratégias para melhorar a estabilidade e a biodisponibilidade do licopeno.

Wu et al., 2023

A disponibilidade no alimento depende da forma e tempo de cozimento, tempo de armazenamento, tipo de processamento, fonte alimentar, quantidade de gordura e fibras na dieta, além da digestibilidade. Fatores antinutricionais podem afetar a disponibilidade dos carotenos, incluindo:

• Fibras e fitatos: Podem interferir na absorção dos carotenos ao reduzir a emulsificação e digestão das gorduras, necessárias para sua absorção.

• Polifenóis: Podem formar complexos que reduzem a solubilidade dos carotenos.

O processamento também tem uma influência na quantidade de caroteno absorvido:

• Corte e exposição ao ar: Oxidação ocorre quando alimentos ricos em carotenos são cortados ou expostos ao oxigênio.

• Cozimento: O calor pode tanto melhorar quanto reduzir a disponibilidade de carotenos:

  • Benefício: O calor rompe as paredes celulares e a matriz vegetal, liberando carotenos para absorção (ex.: cenouras cozidas têm maior disponibilidade de beta-caroteno do que cruas).

  • Perda: Cozimento excessivo ou temperaturas muito altas podem degradar os carotenos.

Os carotenos são lipossolúveis, o que significa que precisam da presença de gordura na refeição para serem absorvidos eficientemente.

• Dietas com baixa gordura: Reduzem a biodisponibilidade de carotenos.

• Presença de óleos ou fontes de gordura saudável: Melhora a absorção.

Existem vários tipos de carotenos e estes podem estar ligados a diferentes matrizes alimentares. Em vegetais de folhas verdes (ex.: espinafre), eles estão associados a proteínas e fibras, tornando-os menos biodisponíveis. Em frutas como manga e mamão, os carotenos são mais facilmente disponíveis devido à menor quantidade de fibras insolúveis.

Alimentos processados em forma de purês ou sucos, como purê de abóbora ou suco de cenoura, aumentam a biodisponibilidade porque as células vegetais já foram quebradas.

A forma de caroteno também é relevante. O trans-beta-caroteno é mais estável, mas pode ser convertido para a forma cis durante o cozimento, reduzindo a biodisponibilidade.

A biodisponibilidade do suplemento é a fração do nutriente disponível que pode ser absorvida e utilizada pelo organismo para funções metabólicas. Pode ser afetado pela forma química do nutriente (sais orgânicos, sais inorgânicos, quelados, lipossomas etc), forma de apresentação (líquido, comprimido revestido etc), dosagem, interação com outros nutrientes, o armazenamento (contato com luz, calor, umidade) e fatores relacionados ao indivíduo, incluindo:

• Capacidade de absorção intestinal: Problemas no trato gastrointestinal, como síndrome do intestino irritável, doença celíaca ou pancreática, podem reduzir a absorção de carotenos.

• Deficiência de vitamina A: O organismo pode priorizar a conversão do beta-caroteno em vitamina A, aumentando sua utilização.

• Status lipídico: A presença de gorduras é essencial para emulsificação e absorção; pessoas com má digestão de gorduras (como na insuficiência pancreática) apresentam menor biodisponibilidade.

• Idade: em idosos, a capacidade digestiva pode cair, impactando a absorção de nutrientes.

• Uso de medicamentos: podem reduzir a absorção ou aumentar a excreção.

• Estresse e hábitos de vida: podem afetar a digestão e motilidade intestinal, a necessidade de antioxidantes.

Astaxantina e luteína

Estes dois compostos pertencem à família dos carotenoides, sendo classificados como xantofilas, pois contém oxigênio na estrutura. Possuem propriedades antioxidantes e desempenham importantes papeis na saúde humana.

Astaxantina

Um carotenoide da classe das xantofilas, conhecido por sua coloração vermelho-alaranjada. É encontrado em organismos como algas, camarões, salmão, lagostas e krill.

Funções/Benefícios:

• Antioxidante poderoso: Protege as células contra os danos causados pelos radicais livres, que podem levar ao envelhecimento precoce e doenças crônicas.

• Saúde da pele: Reduz os danos causados pelos raios UV, promove elasticidade e hidratação da pele.

• Saúde ocular: Pode ajudar a proteger os olhos contra a fadiga e doenças relacionadas à idade, como degeneração macular.

• Desempenho físico: Reduz a inflamação e a fadiga muscular após exercícios intensos.

• Saúde cardiovascular: Ajuda a reduzir os níveis de colesterol oxidado e melhora a circulação.

  Suplemento de alta absorção: diluído em TCM e extraído de Haematococcus pluvialis (microalga de alga doce).

Luteína

Outro carotenoide da classe das xantofilas, de cor amarelo-alaranjada, encontrado em vegetais verdes escuros (como espinafre, couve e brócolis), gema de ovo e frutas.

Funções/Benefícios:

• Saúde dos olhos: A luteína se acumula na mácula (região central da retina), protegendo os olhos dos danos causados pela luz azul e reduzindo o risco de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) e catarata.

• Antioxidante: Neutraliza os radicais livres, ajudando a proteger as células contra danos.

• Saúde da pele: Assim como a astaxantina, contribui para a proteção contra os danos UV.

• Função cognitiva: Alguns estudos sugerem que a luteína também pode contribuir para a saúde cerebral e a preservação das funções cognitivas, especialmente em idosos.

  Suplemento de alta absorção: diluído em TCM e extraído da flor de Tagetes erecta.

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