USO DO NMN NA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA

O NMN (Nicotinamida Mononucleotídeo) é um composto precursor da NAD+ (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo), uma molécula essencial para a produção de energia celular e para vários processos metabólicos, como a reparação do DNA e a proteção contra o estresse oxidativo. O interesse pelo NMN cresceu recentemente, pois estudos sugerem que ele pode desempenhar um papel na longevidade celular e na proteção contra doenças neurodegenerativas, incluindo a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA).

Ito et al., 2020

Relação entre NMN e ELA

Na ELA, os neurônios motores degeneram progressivamente, levando à perda de controle muscular. A redução dos níveis de NAD+ com o envelhecimento e nas condições neurodegenerativas pode contribuir para essa degeneração. Assim, o NMN tem sido investigado por sua capacidade de aumentar os níveis de NAD+ e, potencialmente, oferecer suporte na preservação das funções neuronais.

Potenciais Benefícios do NMN na ELA

1. Aumento dos níveis de NAD+: A suplementação com NMN pode aumentar a disponibilidade de NAD+, o que pode ajudar a melhorar a função mitocondrial, essencial para a sobrevivência das células nervosas.

2. Proteção contra estresse oxidativo: O NAD+ é importante para a função de enzimas que protegem as células do estresse oxidativo, um dos fatores que contribuem para a morte dos neurônios motores na ELA.

3. Reparação do DNA: O NMN, ao aumentar os níveis de NAD+, também pode apoiar a reparação do DNA, o que é crucial em doenças neurodegenerativas, onde o acúmulo de danos ao DNA é frequente.

4. Redução da inflamação: O NAD+ também está envolvido na regulação da inflamação, que é uma parte do processo patológico na ELA. Portanto, o NMN poderia teoricamente ajudar a moderar a resposta inflamatória que agrava a degeneração neuronal.

Estado Atual da Pesquisa

Embora os efeitos do NMN em modelos animais de doenças neurodegenerativas, como a ELA, tenham mostrado algum potencial, a pesquisa clínica em humanos ainda está em fases iniciais. Não há consenso científico sobre o uso do NMN especificamente para o tratamento da ELA, e mais estudos são necessários para entender seu real impacto, dosagem apropriada e possíveis efeitos colaterais (Lundt et al., 2024).

Embora o NMN seja considerado seguro em doses usadas em estudos com humanos, sua eficácia em doenças como a ELA ainda não está claramente estabelecida. A dose ideal pode variar, especialmente em condições graves como a ELA.

Enquanto o NMN é promissor no campo do envelhecimento e de doenças associadas à neurodegeneração, seu papel no manejo da ELA ainda requer mais evidências.

Consultas de Nutrição

Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria

Berberina na esclerose lateral amiotrófica

A assinatura patológica em inúmeras doenças neurodegenerativas é o acúmulo de agregados de proteínas intracelulares ou extracelulares compostos de fibrilas amiloides, como placas senis e emaranhados neurofibrilares compostos de β-amiloide, proteína tau associada a microtúbulos na doença de Alzheimer (DA) e corpos de Lewy compostos de α-sinucleína na doença de Parkinson (DP). Recentemente, a proteína nuclear de 43 kDa TAR DNA-binding protein (TDP-43) foi identificada como um componente principal das proteínas agregadas de UBIs na degeneração lobar frontotemporal esporádica e familiar com inclusões ubiquitinadas (FTLD-U), bem como na esclerose lateral amiotrófica esporádica (ELA).

TDP-43 é uma proteína nuclear de 414 aminoácidos codificada pelo gene TARDBP no cromossomo 1p36.2 e desempenha papéis importantes na regulação genética em níveis de transcrição de RNA envolvendo repressão transcricional e splicing alternativo. Em cerca de 95% dos casos de ELA, as inclusões UBI(+) são predominantemente compostas de TDP-43. A proteína de ligação ao DNA TAR patológica é anormalmente hiperfosforilada, ubiquitinada e clivada em fragmentos C-terminais para formar agregados citosólicos nas regiões do sistema nervoso central, incluindo hipocampo, córtex frontal, córtex temporal e neurônio motor da medula espinhal (Chang et al., 2016).

O acúmulo de TDP-43 dentro dos agregados insolúveis Ub-positivos implica que a regulação incorreta do metabolismo de TDP-43, incluindo as vias Ub-proteassoma e autofagia, desempenha um papel causal na patogênese. De fato, vários genes UPS e relacionados à autofagia são regulados incorretamente nas amostras do córtex frontal de pacientes com FTLD-TDP.

A indução de autofagia é um alvo terapêutico potencial para acelerar a remoção de proteínas propensas à agregação. A maioria das proteínas mal dobradas/agregadas são degradadas principalmente pela via autofagia-lisossomal, que é regulada negativamente pela ativação da via quinase alvo mamífero da rapamicina (mTOR).

O ativador da autofagia rapamicina é considerado um medicamento terapêutico potencial na patogênese relacionada ao TDP-43 mas sua citotoxicidade resultou em falhas patológicas observadas no estudo do modelo de ELA.

Existem ativadores naturais da autofagia por meio da inibição das vias de sinalização mTOR, incluindo curcumina do açafrão, EGCG do chá verde, quercetina (maçã, acerola, trigo sarraceno), ácido alfa lipoico (cenura, beterraba, espinafre, brócolis), DIM (brássicas), ácido ursólico (uvas, manjericão, alecrim, tomilho, orégano, sálvia), ácido elágico (framboesas, morangos, nozes, uvas, tomate, mirtilo, romã), ômega-3 (peixes, linhaça, chia), berberina (curcuma, felodendro, arbusto Berberis vulgaris), NAC (soja, quinoa), hidroxitirosol (azeite), fisetina, apigenina, restrição calórica e dieta cetogênica.

A berberina, por exemplo, pode aumentar as taxas de degradação e diminuir a formação de agregados de fragmentos truncados de TDP-43 por meio da ativação da função autofágica em células modelo de cultura lular, sugerindo que a berberina tem efeitos neuroprotetores potenciais em doenças neurodegenerativas com proteinopatias TDP-43.

A berberina também possui propriedades antioxidantes, reduzindo a geração de H2O2 que causaria estresse oxidativo e danos mediados por espécies reativas de oxigênio (ROS). A atividade da MAO-B e ROS neutralizada pela berberina tem efeitos positivos no combate aos danos pró-apoptóticos em inúmeras doenças neurodegenerativas. Além disso, a berberina também atenua a neurotoxicidade induzida por peróxido de hidrogênio por meio da regulação positiva do fator nuclear eritroide 2 (Nrf2), proteína semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), bem como da fosforilação da proteína quinase B (AKT) e da proteína de ligação ao elemento de resposta ao monofosfato de adenosina cíclico (CREB).

O GLP-1 desempenha um papel na preservação de neurônios dopaminérgicos e o CREB fosforilado é essencial para que os neurônios sobrevivam aos danos. Contudo, foi relatado que doses altas 5–15 mg/kg de berberina diminuiria o número de neurônios dopaminérgicos na substância negra e no estriado, sugerindo seu efeito tóxico na perturbação das funções motoras e cognitivas. Além disso, a berberina inibiria a síntese de dopamina e aumentaria a neurotoxicidade da 6-hidroxidopamina, pelo menos no sistema de cultura de células. Recentemente, descobriu-se que a berberina causa toxicidade dependente de mitocôndrias e sensibiliza os neurônios à excitotoxicidade do glutamato em neurônios primários cultivados.

Assim, o uso deve ser em doses baixas (menos que 5mg/kg) e provavelmente rodiada com outros suplementos e alimentos. Em caso de dúvidas, marque sua consulta de nutrição online.

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Lipopolissacarídeos bacterianos e sua saúde

A barreira intestinal serve como um porteiro para o corpo humano. A perda da saúde e da integridade dessa barreira influencia vários aspectos da saúde humana – incluindo função cardiometabólica, saúde neurológica, comportamento e muito mais – de maneiras surpreendentes e inesperadas. Uma dessas formas envolve o lipopolissacarídeo, ou LPS, um produto bacteriano que surge no intestino e sua interação com tecidos e órgãos distantes por meio da indução de mediadores imunológicos (Jian et al., 2022).

O LPS piora a permeabilidade intestinal

A barreira intestinal é composta por uma camada unicelular e semipermeável de células epiteliais unidas por junções apertadas e protegidas por uma camada dupla de muco – um refúgio para as bactérias comensais (normais) que residem no intestino. Se as junções estreitas entre as células se degradarem, lacunas se formarão, aumentando a permeabilidade da barreira intestinal. O LPS explora essa permeabilidade para obter acesso à corrente sanguínea.

Tulkens et al., 2020

Ao atravessar o epitélio intestinal, os LPs são identificados por moléculas de reconhecimento de padrões chamadas de receptores toll-like. Este reconhecimento gera a ativação da resposta imune que impulsiona a expressão de uma série de proteínas e mediadores pró-inflamatórios.

Boone, & Ma, 2003

Essa cascata de eventos, começando com a perda da função de barreira e culminando com a ativação imune, provavelmente desempenha um papel na patogênese de muitos distúrbios crônicos, incluindo doenças inflamatórias intestinais, cardiovasculares, neurodegenerativas, distúrbios comportamentais e disfunções metabólicas.

A barreira hematoencefálica compartilha muitas semelhanças com a barreira intestinal, consistindo de células mantidas juntas por junções apertadas e sustentadas por outros tipos de células, incluindo astrócitos, pericitos e células da micróglia – as células imunes residentes no cérebro. A micróglia protege o cérebro após lesão cerebral aguda e ajuda a manter a homeostase cerebral.

O LPS pode se ligar a receptores do tipo toll nas células microgliais, mudando-os do modo "proteger" para o modo "atacar" e iniciando um ciclo vicioso de quebra da barreira hematoencefálica e neuroinflamação. A perda da função da barreira hematoencefálica é particularmente evidente durante o envelhecimento, com marcadores de quebra da barreira precedendo a formação de emaranhados tau e placas de beta-amilóide na disfunção cognitiva precoce.

Evidências crescentes sugerem que a inflamação desempenha um papel na depressão. A inflamação é uma resposta biológica conservada que se desenvolveu durante o passado antigo dos humanos, quando a exposição regular a patógenos ditava respostas comportamentais e imunológicas altamente coordenadas para garantir a sobrevivência. A consequência dessas respostas é um "viés inflamatório" - uma propensão do corpo a lançar uma resposta indiscriminada a um estressor, independentemente de sua fonte.

Em estudos nos quais os participantes receberam injeções de LPS, seus níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-6 e fator de necrose tumoral-alfa (que estão a jusante da ativação do receptor toll-like), aumentam acentuadamente. Curiosamente, sintomas depressivos, ansiedade, sentimentos de desconexão social e anedonia (falta de reatividade a estímulos prazerosos) também aumentam, coincidindo com o pico da resposta pró-inflamatória.

A senescência celular que acompanha o envelhecimento ativa vias de sinalização pró-inflamatórias e impulsiona a liberação de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. Outros contribuintes para a inflamação são os detritos celulares da morte celular normal e o acúmulo de subprodutos metabólicos, como as proteínas beta-amilóides, que estão envolvidas na patogênese da doença de Alzheimer.

Mesmo uma exposição de baixa dose ao LPS pode levar à inflamação, aumentando os marcadores inflamatórios em até cem vezes. Essa inflamação sistêmica pode promover resistência à insulina nos músculos e acúmulo de gordura no fígado. O efeito a jusante é o envelhecimento epigenético acelerado, um fenômeno que ocorre quando a idade epigenética de um indivíduo excede sua idade cronológica.

Fatores que aumentam a permeabilidade intestinal

Obesidade aumenta a permeabilidade intestinal e as concentrações circulantes de LPS em até 71%. Esses efeitos podem ser simplesmente o resultado dos efeitos inflamatórios de uma dieta obesogênica. Curiosamente, a ingestão de qualquer refeição – independentemente do conteúdo – pode provocar aumento do LPS, fenômeno conhecido como endotoxemia pós-prandial. O consumo de álcool, especialmente em excesso, tem efeitos semelhantes no intestino, provocando aumentos na permeabilidade.

O papel da dieta na permeabilidade intestinal é particularmente evidente em pessoas com doença celíaca, para quem o glúten é uma grande preocupação. O glúten é uma mistura complexa de centenas de proteínas relacionadas, mas distintas, principalmente gliadina e glutenina, encontradas no trigo. A gliadina se liga a um receptor nas células intestinais, estimulando a liberação de zonulina, uma proteína que regula as junções apertadas entre as células no intestino. Estudos investigam o uso de medicamentos como a Larazotida para impedir a liberação de zonulina após o consumo de gluten (Hoilat et al., 2022; Veres-Székely et al., 2023).

Isto é importante pois a zonulina se liga a outros receptores, resultando na desmontagem das junções estreitas e aumento da permeabilidade intestinal. Em pessoas saudáveis, essa mudança nas junções apertadas é transitória, mas em pessoas com doença celíaca, as junções podem permanecer abertas por longos períodos, levando à liberação de LPS na corrente sanguínea e causando múltiplas complicações.

Serena et al., 2015

Fatores que reduzem a permeabilidade intestinal

Fatores dietéticos também podem diminuir a permeabilidade intestinal. Por exemplo, a fibra dietética sofre fermentação microbiana no intestino para produzir butirato – um ácido graxo de cadeia curta que fornece energia às células que revestem o cólon. Os grãos integrais são as principais fontes de fibra fermentável, mas as fontes dietéticas que não contêm glúten incluem pectinas, beta-glucanos, inulina e amido resistente. Uma microbiota enriquecida em bactérias produtoras de butirato previne a permeabilidade intestinal e a aterosclerose. Jejum, exercícios aeróbicos e consumo de ácidos graxos ômega-3 também aumentam bactérias produtoras de butirato.

A qualidade geral das gorduras na dieta de uma pessoa também pode influenciar a permeabilidade intestinal. Enquanto as gorduras saturadas tendem a promover o vazamento pós-prandial de LPS, os ácidos graxos ômega-3 tendem a evitar o vazamento. Isso pode ocorrer porque o ômega-3 aumenta a fosfatase alcalina intestinal, uma enzima que degrada o LPS. Eles também alteram a microbiota, favorecendo espécies produtoras de butirato. É digno de nota que alguns dos estudos nos quais essas conclusões se baseiam usaram óleos processados ​​e forneceram carboidratos refinados com as refeições de teste, confundindo as descobertas.

Surpreendentemente, nenhuma evidência sugere que níveis mais altos de LPS vazam para a circulação durante uma dieta cetogênica – provavelmente devido às profundas alterações metabólicas induzidas durante a cetose. Além disso, o beta-hidroxibutirato, uma cetona produzida durante uma dieta cetogênica, pode viajar para o cólon e nutrir os colonócitos.

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