A assinatura patológica em inúmeras doenças neurodegenerativas é o acúmulo de agregados de proteínas intracelulares ou extracelulares compostos de fibrilas amiloides, como placas senis e emaranhados neurofibrilares compostos de β-amiloide, proteína tau associada a microtúbulos na doença de Alzheimer (DA) e corpos de Lewy compostos de α-sinucleína na doença de Parkinson (DP). Recentemente, a proteína nuclear de 43 kDa TAR DNA-binding protein (TDP-43) foi identificada como um componente principal das proteínas agregadas de UBIs na degeneração lobar frontotemporal esporádica e familiar com inclusões ubiquitinadas (FTLD-U), bem como na esclerose lateral amiotrófica esporádica (ELA).
TDP-43 é uma proteína nuclear de 414 aminoácidos codificada pelo gene TARDBP no cromossomo 1p36.2 e desempenha papéis importantes na regulação genética em níveis de transcrição de RNA envolvendo repressão transcricional e splicing alternativo. Em cerca de 95% dos casos de ELA, as inclusões UBI(+) são predominantemente compostas de TDP-43. A proteína de ligação ao DNA TAR patológica é anormalmente hiperfosforilada, ubiquitinada e clivada em fragmentos C-terminais para formar agregados citosólicos nas regiões do sistema nervoso central, incluindo hipocampo, córtex frontal, córtex temporal e neurônio motor da medula espinhal (Chang et al., 2016).
O acúmulo de TDP-43 dentro dos agregados insolúveis Ub-positivos implica que a regulação incorreta do metabolismo de TDP-43, incluindo as vias Ub-proteassoma e autofagia, desempenha um papel causal na patogênese. De fato, vários genes UPS e relacionados à autofagia são regulados incorretamente nas amostras do córtex frontal de pacientes com FTLD-TDP.
A indução de autofagia é um alvo terapêutico potencial para acelerar a remoção de proteínas propensas à agregação. A maioria das proteínas mal dobradas/agregadas são degradadas principalmente pela via autofagia-lisossomal, que é regulada negativamente pela ativação da via quinase alvo mamífero da rapamicina (mTOR).
O ativador da autofagia rapamicina é considerado um medicamento terapêutico potencial na patogênese relacionada ao TDP-43 mas sua citotoxicidade resultou em falhas patológicas observadas no estudo do modelo de ELA.
Existem ativadores naturais da autofagia por meio da inibição das vias de sinalização mTOR, incluindo curcumina do açafrão, EGCG do chá verde, quercetina (maçã, acerola, trigo sarraceno), ácido alfa lipoico (cenura, beterraba, espinafre, brócolis), DIM (brássicas), ácido ursólico (uvas, manjericão, alecrim, tomilho, orégano, sálvia), ácido elágico (framboesas, morangos, nozes, uvas, tomate, mirtilo, romã), ômega-3 (peixes, linhaça, chia), berberina (curcuma, felodendro, arbusto Berberis vulgaris), NAC (soja, quinoa), hidroxitirosol (azeite), fisetina, apigenina, restrição calórica e dieta cetogênica.
A berberina, por exemplo, pode aumentar as taxas de degradação e diminuir a formação de agregados de fragmentos truncados de TDP-43 por meio da ativação da função autofágica em células modelo de cultura lular, sugerindo que a berberina tem efeitos neuroprotetores potenciais em doenças neurodegenerativas com proteinopatias TDP-43.
A berberina também possui propriedades antioxidantes, reduzindo a geração de H2O2 que causaria estresse oxidativo e danos mediados por espécies reativas de oxigênio (ROS). A atividade da MAO-B e ROS neutralizada pela berberina tem efeitos positivos no combate aos danos pró-apoptóticos em inúmeras doenças neurodegenerativas. Além disso, a berberina também atenua a neurotoxicidade induzida por peróxido de hidrogênio por meio da regulação positiva do fator nuclear eritroide 2 (Nrf2), proteína semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), bem como da fosforilação da proteína quinase B (AKT) e da proteína de ligação ao elemento de resposta ao monofosfato de adenosina cíclico (CREB).
O GLP-1 desempenha um papel na preservação de neurônios dopaminérgicos e o CREB fosforilado é essencial para que os neurônios sobrevivam aos danos. Contudo, foi relatado que doses altas 5–15 mg/kg de berberina diminuiria o número de neurônios dopaminérgicos na substância negra e no estriado, sugerindo seu efeito tóxico na perturbação das funções motoras e cognitivas. Além disso, a berberina inibiria a síntese de dopamina e aumentaria a neurotoxicidade da 6-hidroxidopamina, pelo menos no sistema de cultura de células. Recentemente, descobriu-se que a berberina causa toxicidade dependente de mitocôndrias e sensibiliza os neurônios à excitotoxicidade do glutamato em neurônios primários cultivados.
Assim, o uso deve ser em doses baixas (menos que 5mg/kg) e provavelmente rodiada com outros suplementos e alimentos. Em caso de dúvidas, marque sua consulta de nutrição online.
