A barreira intestinal serve como um porteiro para o corpo humano. A perda da saúde e da integridade dessa barreira influencia vários aspectos da saúde humana – incluindo função cardiometabólica, saúde neurológica, comportamento e muito mais – de maneiras surpreendentes e inesperadas. Uma dessas formas envolve o lipopolissacarídeo, ou LPS, um produto bacteriano que surge no intestino e sua interação com tecidos e órgãos distantes por meio da indução de mediadores imunológicos (Jian et al., 2022).
O LPS piora a permeabilidade intestinal
A barreira intestinal é composta por uma camada unicelular e semipermeável de células epiteliais unidas por junções apertadas e protegidas por uma camada dupla de muco – um refúgio para as bactérias comensais (normais) que residem no intestino. Se as junções estreitas entre as células se degradarem, lacunas se formarão, aumentando a permeabilidade da barreira intestinal. O LPS explora essa permeabilidade para obter acesso à corrente sanguínea.
Ao atravessar o epitélio intestinal, os LPs são identificados por moléculas de reconhecimento de padrões chamadas de receptores toll-like. Este reconhecimento gera a ativação da resposta imune que impulsiona a expressão de uma série de proteínas e mediadores pró-inflamatórios.
Essa cascata de eventos, começando com a perda da função de barreira e culminando com a ativação imune, provavelmente desempenha um papel na patogênese de muitos distúrbios crônicos, incluindo doenças inflamatórias intestinais, cardiovasculares, neurodegenerativas, distúrbios comportamentais e disfunções metabólicas.
A barreira hematoencefálica compartilha muitas semelhanças com a barreira intestinal, consistindo de células mantidas juntas por junções apertadas e sustentadas por outros tipos de células, incluindo astrócitos, pericitos e células da micróglia – as células imunes residentes no cérebro. A micróglia protege o cérebro após lesão cerebral aguda e ajuda a manter a homeostase cerebral.
O LPS pode se ligar a receptores do tipo toll nas células microgliais, mudando-os do modo "proteger" para o modo "atacar" e iniciando um ciclo vicioso de quebra da barreira hematoencefálica e neuroinflamação. A perda da função da barreira hematoencefálica é particularmente evidente durante o envelhecimento, com marcadores de quebra da barreira precedendo a formação de emaranhados tau e placas de beta-amilóide na disfunção cognitiva precoce.
Evidências crescentes sugerem que a inflamação desempenha um papel na depressão. A inflamação é uma resposta biológica conservada que se desenvolveu durante o passado antigo dos humanos, quando a exposição regular a patógenos ditava respostas comportamentais e imunológicas altamente coordenadas para garantir a sobrevivência. A consequência dessas respostas é um "viés inflamatório" - uma propensão do corpo a lançar uma resposta indiscriminada a um estressor, independentemente de sua fonte.
Em estudos nos quais os participantes receberam injeções de LPS, seus níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-6 e fator de necrose tumoral-alfa (que estão a jusante da ativação do receptor toll-like), aumentam acentuadamente. Curiosamente, sintomas depressivos, ansiedade, sentimentos de desconexão social e anedonia (falta de reatividade a estímulos prazerosos) também aumentam, coincidindo com o pico da resposta pró-inflamatória.
A senescência celular que acompanha o envelhecimento ativa vias de sinalização pró-inflamatórias e impulsiona a liberação de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. Outros contribuintes para a inflamação são os detritos celulares da morte celular normal e o acúmulo de subprodutos metabólicos, como as proteínas beta-amilóides, que estão envolvidas na patogênese da doença de Alzheimer.
Mesmo uma exposição de baixa dose ao LPS pode levar à inflamação, aumentando os marcadores inflamatórios em até cem vezes. Essa inflamação sistêmica pode promover resistência à insulina nos músculos e acúmulo de gordura no fígado. O efeito a jusante é o envelhecimento epigenético acelerado, um fenômeno que ocorre quando a idade epigenética de um indivíduo excede sua idade cronológica.
Fatores que aumentam a permeabilidade intestinal
Obesidade aumenta a permeabilidade intestinal e as concentrações circulantes de LPS em até 71%. Esses efeitos podem ser simplesmente o resultado dos efeitos inflamatórios de uma dieta obesogênica. Curiosamente, a ingestão de qualquer refeição – independentemente do conteúdo – pode provocar aumento do LPS, fenômeno conhecido como endotoxemia pós-prandial. O consumo de álcool, especialmente em excesso, tem efeitos semelhantes no intestino, provocando aumentos na permeabilidade.
O papel da dieta na permeabilidade intestinal é particularmente evidente em pessoas com doença celíaca, para quem o glúten é uma grande preocupação. O glúten é uma mistura complexa de centenas de proteínas relacionadas, mas distintas, principalmente gliadina e glutenina, encontradas no trigo. A gliadina se liga a um receptor nas células intestinais, estimulando a liberação de zonulina, uma proteína que regula as junções apertadas entre as células no intestino. Estudos investigam o uso de medicamentos como a Larazotida para impedir a liberação de zonulina após o consumo de gluten (Hoilat et al., 2022; Veres-Székely et al., 2023).
Isto é importante pois a zonulina se liga a outros receptores, resultando na desmontagem das junções estreitas e aumento da permeabilidade intestinal. Em pessoas saudáveis, essa mudança nas junções apertadas é transitória, mas em pessoas com doença celíaca, as junções podem permanecer abertas por longos períodos, levando à liberação de LPS na corrente sanguínea e causando múltiplas complicações.
Fatores que reduzem a permeabilidade intestinal
Fatores dietéticos também podem diminuir a permeabilidade intestinal. Por exemplo, a fibra dietética sofre fermentação microbiana no intestino para produzir butirato – um ácido graxo de cadeia curta que fornece energia às células que revestem o cólon. Os grãos integrais são as principais fontes de fibra fermentável, mas as fontes dietéticas que não contêm glúten incluem pectinas, beta-glucanos, inulina e amido resistente. Uma microbiota enriquecida em bactérias produtoras de butirato previne a permeabilidade intestinal e a aterosclerose. Jejum, exercícios aeróbicos e consumo de ácidos graxos ômega-3 também aumentam bactérias produtoras de butirato.
A qualidade geral das gorduras na dieta de uma pessoa também pode influenciar a permeabilidade intestinal. Enquanto as gorduras saturadas tendem a promover o vazamento pós-prandial de LPS, os ácidos graxos ômega-3 tendem a evitar o vazamento. Isso pode ocorrer porque o ômega-3 aumenta a fosfatase alcalina intestinal, uma enzima que degrada o LPS. Eles também alteram a microbiota, favorecendo espécies produtoras de butirato. É digno de nota que alguns dos estudos nos quais essas conclusões se baseiam usaram óleos processados e forneceram carboidratos refinados com as refeições de teste, confundindo as descobertas.
Surpreendentemente, nenhuma evidência sugere que níveis mais altos de LPS vazam para a circulação durante uma dieta cetogênica – provavelmente devido às profundas alterações metabólicas induzidas durante a cetose. Além disso, o beta-hidroxibutirato, uma cetona produzida durante uma dieta cetogênica, pode viajar para o cólon e nutrir os colonócitos.
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