Metabólitos de várias classes estão aparentemente ligados ao risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer (DA). Metabólitos são os produtos intermediários de reações metabólicas catalisadas por várias enzimas que ocorrem naturalmente nas células. Este termo é geralmente usado para descrever moléculas pequenas e as primeiras pesquisas focaram nos metabólitos derivados de lipídios.
O fracasso no desenvolvimento de terapias eficazes para os componentes mais bem estabelecidos da fisiopatologia da doença de Alzheimer (deposição de beta amilóide e emaranhados neurofibrilares) levou os investigadores a explorar abordagens alternativas de tratamento.
Os medicamentos direcionados ao Amiloide Beta e Tau até agora não conseguiram atingir os seus objetivos nos ensaios clínicos. O acúmulo dessas proteínas ocorre ao longo de muitos anos anos ou mesmo décadas, e no momento em que a DA é diagnosticada, grande parte do dano já foi feito (Lista et al., 2023).
Os fatores nutricionais podem desempenhar um papel no desenvolvimento e na preservação da função cerebral, e isso também é evidente na área do metabolismo lipídico. Como Toledo et al. (2017) apontaram, acredita-se que mudanças no metabolismo de fosfo e esfingolipídios ocorram precocemente, em associação com a agregação de beta amilóide, possivelmente devido a alterações na estrutura e função da membrana.
Além de serem componentes essenciais das membranas celulares, os lipídios também estão intimamente envolvidos em processos inflamatórios através da via do ácido araquidônico. O metabolismo lipídico também explica a associação entre o genótipo ApoE4 e o risco de aterosclerose e doença de Alzheimer. A ApoE4 tem papéis importantes no metabolismo lipídico e na interação gene-estilo de vida e é considerada a principal razão para a grande variabilidade nos resultados dentro de um grupo de risco genético.
Neuroinflamação e doença de Alzheimer
Inibir a liberação de mediadores inflamatórios, como a pequena molécula de histamina e a degradação lipídica através da via do ácido araquidônico são metas no tratamento do Alzheimer.
A via COX-2 do metabolismo lipídico e as esfingomielinas derivados de lipídios importantes na neuroinflamação e na neuroproteção. Tanto antiinflamatórios quanto fitoquímicos inibem a via inflamatória COX-2.
Fitoquímicos que inibem a via COX-2 (Desai, Prickril, & Rasooly, 2018)
Uma dieta de estilo ocidental (ou seja, dietas ricas em frutose e ricas em gordura, mas pobres em ácidos graxos poliinsaturados) e um estilo de vida sedentário levam a composições lipídicas desfavoráveis nas membranas, inclusive no cérebro. Isso também contribui para a inflamação de baixo grau ao longo do tempo.
Algumas pesquisas avaliaram vários esfingolipídios e hidrolases esfingolipídicas. Encontraram um padrão de expressão elevada de esfingomielinase ácida (ASM) e ceramidase ácida (AC) na doença de Alzheimer, levando a uma redução na esfingomielina e elevação da ceramida. Mais esfingosina também foi encontrada nos cérebros com DA, embora os níveis de esfingosina-1-fosfato (S1P) tenham sido reduzidos. Notavelmente, foram observadas correlações significativas entre os níveis cerebrais de ASM e S1P e os níveis de peptídeo beta amilóide (Abeta) e proteína tau hiperfosforilada. Medicamentos para evitar a ativação de enzimas que previnem a degradação de esfingomielinas e ceramidas (He et al., 2010).
Bioenergética celular alterada no Alzheimer
Além da inflamação, a doença de Alzheimer está associada a alterações na bioenergética celular. A resistência à insulina e a regulação negativa dos transportadores de glicose podem levar à utilização de outras fontes de produção de energia além da glicose (An et al., 2017). Isto inclui a lipólise e consequentemente a beta-oxidação de ácidos graxos, como as acilcarnitinas, nas mitocôndrias.
A certa altura, as mitocôndrias neuronais tornam-se disfuncionais, aumentando ainda mais a desnutrição celular. Isso pode levar à perda acelerada de neurônios e da função cerebral.
Proteger a vasculatura também é muito importante. Bloqueadores do receptor da angiotensina II (como Losartana e atorvastatina) geram efeitos ateroprotetores ao modular o metabolismo lipídico. Curiosamente, no entanto, um estudo recente sobre os efeitos metabólicos da atorvastatina descobriu que esta ateroproteção é aparentemente dependente da composição microbiana intestinal (Zimmermann et al., 2020).
Mahmoudian Dehkordi et al. (2019) demonstraram que um aumento nos ácidos biliares secundários produzidos pela microbiota está associado ao aumento do risco de comprometimento cognitivo na DA. Curiosamente, esses ácidos biliares também foram associados a genes de risco de DA relacionados à resposta imune.
Os ácidos biliares secundários são mais hidrofóbicos e, portanto, mais citotóxicos do que os ácidos biliares endógenos. Além da sua citotoxicidade, os ácidos biliares afetam uma ampla variedade de funções biológicas através de interações com o receptor nuclear FXR. Entre outros efeitos, o FXR regula as respostas imunológicas, bem como a expressão de genes que regulam a homeostase energética e o metabolismo da glicose.
Uma melhor compreensão das alterações metabólicas precoces associadas ao desenvolvimento da doença de Alzheimer poderá permitir a descoberta de novos alvos. A metabolômica pode detectar pequenas alterações biológicas, muito antes de a doença se tornar clinicamente aparente.
A força da metabolômica está na capacidade de medir a infinidade de metabólitos, fornecendo um instantâneo do estado biológico atual de um indivíduo. Uma vez que o metaboloma reflete as alterações genômicas, proteômicas e transcriptômicas únicas do indivíduo, a metabolômica pode fornecer uma análise do sistema global, oferecendo maior conhecimento em comparação com outras abordagens.
O objetivo da análise metabolômica realizada em amostras biológicas de pacientes com declínio cognitivo leve (ou subjetivo) e DA identificou alterações metabólicas associadas à DA pré-clínica e clínica. A maioria dos estudos publicados até o momento concorda que o metabolismo lipídico é a via mais consistentemente alterada na patogênese da DA (Wilkins, & Trushina, 2018).
