Dieta cetogênica no tratamento da esquizofrenia

A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica grave, que afeta de forma profunda a forma de pensar da pessoa, a sua vida emocional e o seu comportamento em geral. Pessoas com esquizofrenia não são todas iguais. A forma e intensidade dos delírios e alucinações (sintomas positivos), anedonia e desmotivação (sintomas negativos) é variável.

Dentre as causas da esquizofrenia estão a genéticas, alterações epigenéticas pré-natais (idade avançada dos pais, toxoplasmose, herpes viírus tipo 2 na gestação) e perinatais (má nutrição, prematuridade, isquemia cerebral), fatores do meio ambiente (traumas) e de estilo de vida (uso de cannabis, psicoestimulantes ou tabaco) (Stilo, & Murray, 2019).

Medicamentos neurolépticos (ou antipsicóticos) são usados para o tratamento dos sintomas positivos. Outros medicamentos são utilizados no caso de declínio cognitivo ou falta de foco. Apesar dos medicamentos serem parte essencial do tratamento, reduzindo crises graves e risco de suicídio, pelo menos 28% dos pacientes apresentam relapsos em 7 a 12 meses (Lally, & MacCabe, 2015).

Muitos antipsicóticos (especialmente os de segunda geração) também trazem como efeito colateral a compulsão alimentar e o aumento do risco de obesidade. O aumento do percentual de gordura aumenta a inflamação e o risco de perda de massa cerebral, agravando o declínio cognitivo (McWhinney et al., 2022). Desta forma, pacientes em uso de antipsicóticos devem ser aconselhados a adotar uma dieta com baixo teor de carboidrato e manter a prática de atividade física.

É comum que pacientes com doenças que afligem o cérebro, como esquizofrenia, depressão, transtorno bipolar e Alzheimer apresentem alteração no metabolismo glicolítico cerebral. Isto contribui para a redução da função sináptica e leva à instabilidade da rede neural.

Pacientes acima do peso em dieta com restrição de carboidrato são forçados a usar a própria gordura como fonte de energia. Pacientes magros ou em idade de crescimento podem adotar a dieta cetogênica (rica em gordura). Estas estratégias aumentam a quantidade de corpos cetônicos circulantes, melhoram a função mitocondrial e a produção de energia (ATP). Corpos cetônicos também possuem efeito antiinflamatório e antioxidante no cérebro, contribuindo para a melhoria da função neuronal, redução do risco de convulsões, melhoria da eficácia da medicação.

Sethi, & Ford, 2022

O objetivo é usar o mínimo de medicação possível, uma vez que drogas antipsicóticas podem piorar a disfunção cognitiva e gerar síndrome metabólica, com maior risco de diabetes tipo 2, morbidade e mortalidade cardiovascular e aceleração do envelhecimento.

Uma semana de dieta cetogênica já melhora a estabilidade funcional. Contudo, efeitos mais pronunciados, especialmente em termos de redução de delírios e alucinações são vistos a partir de 4 meses de dieta.

Como a dieta cetogênica funciona na esquizofrenia?

Em um estudo que investigou os cérebros de modelos de camundongos de esquizofrenia, foi observada uma redução de 19 a 22% na expressão dos transportadores de glicose, GLUT1 e GLUT3, e em genes glicolíticos. Esses cérebros também revelaram um aumento de 22% no importador β-hidroxibutirato (MCT1), sugerindo que o cérebro pode estar compensando o hipometabolismo da glicose cerebral regulando positivamente sua facilidade de transportar corpos cetônicos (Sethi, & Ford, 2022).

A evidência clínica em seres humanos é limitada mas, atualmente, pelo menos 5 novos estudos clínicos estão sendo realizados. Um dos principais investigadores na área é o psiquiatra de Harvard, Dr. Christopher Palmer, autor do livro Brain Energy. Seus pacientes experimentam uma redução dramática nos sintomas de psicose com a adoção da dieta cetogênica. Alguns são capazes de desmamar completamente a medicação.

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Cigarro e anestésicos: fatores contribuintes para o aumento da incidência de autismo?

Há uma compreensão crescente de que um subconjunto de pessoas com transtorno do espectro do autismo (TEA) herdaram erros heterogêneos de novo na linha germinativa (óvulo ou espermatozóide que leva ao concepto) ou no concepto inicial, e também que erros epigenéticos podem estar em jogo em algumas formas de autismo.

Pesquisas recentes apontam para um papel significativo de fatores hereditários no autismo, embora este não pareça seguir padrões mendelianos clássicos. Entre as possíveis causas estão falhas moleculares na linha germinativa, precipitadas por exposições mutagênicas ou epimutagênicas sofridas pelos pais ou até mesmo pelos avós.

Exposições Hormonais e o Desenvolvimento de Neurodivergências

Exposições intra-uterinas a toxinas podem induzir alterações epigenéticas sutis nos oócitos iniciais, o que, décadas depois, poderia resultar no desenvolvimento de autismo grave e idiopático em gerações subsequentes.

O Papel do Tabagismo na Transmissão de Alterações Moleculares

Durante entrevistas com pais de crianças autistas, um fator inesperado chama a atenção: o tabagismo. Vários relatos mencionaram mães que fumavam intensamente durante a gravidez ou mesmo pais e avós com hábitos de tabagismo significativo.

O “fumo da vovó” – ou seja, o tabagismo por gerações anteriores – pode ser uma variável importante no estudo do autismo. Esse padrão sugere que exposições transgeracionais, como o tabagismo intenso, poderiam contribuir para alterações epigenéticas, predispondo descendentes a condições neurodesenvolvimentais.

Caminhos para a Pesquisa

Essas observações reforçam a importância de investigar como exposições ambientais, mesmo aquelas consideradas banais, podem ter impactos moleculares duradouros ao longo de gerações. Estudos futuros podem ajudar a decifrar os mecanismos epigenéticos por trás dessas influências e oferecer novas perspectivas para a compreensão e prevenção do autismo.

Por Que o Tabagismo Afeta a Linha Germinativa?

Durante o desenvolvimento fetal, a linha germinativa – as células que formarão óvulos ou espermatozoides – passa por um processo crítico de reprogramação epigenética, incluindo a remoção e o remodelamento de padrões de metilação do DNA. Essa janela de vulnerabilidade torna a linha germinativa altamente suscetível a exposições tóxicas e mutagênicas, como os componentes da fumaça do cigarro.

Principais evidências científicas incluem:

• A fumaça do cigarro contém mutagênicos e epimutagênicos como benzo(a)pireno, formaldeído e nicotina, conhecidos por causar mutações no DNA germinativo.

• Estudos em humanos e animais mostram que a exposição ao fumo aumenta danos oxidativos, quebras de DNA e mutações hereditárias nos gâmetas.

• Exposições como o tabagismo passivo também podem induzir mutações na linha germinativa, mesmo sem afetar as células somáticas.

Exposição Transgeracional: Os Dados Importam

Embora pesquisas prévias tenham se concentrado em exposições próximas ao momento da concepção, o período mais crítico para a linha germinativa ocorre durante o desenvolvimento fetal da geração anterior (F0). É nessa fase que os danos epigenéticos podem ser perpetuados para descendentes F1 e F2.

Além disso, enquanto há evidências limitadas ligando o tabagismo materno pré-natal diretamente ao TEA, estudos mostram que ele provoca alterações epigenéticas significativas em recém-nascidos, aumentando o risco de outros problemas neurodesenvolvimentais.

Por Que Focar no Tabagismo das Décadas de 1950-70?

1. Alta Prevalência: Durante essa época, até 40% das mulheres grávidas fumavam, muitas vezes em quantidades intensas.

2. Exposição Intensa: Mulheres que fumavam um maço por dia podiam consumir cerca de 5.400 cigarros durante a gestação.

3. Facilidade de Registro: O tabagismo é uma exposição bem documentada, facilitando a análise retrospectiva em estudos familiares.

Evidências de Estudos Recentes e Observações Preliminares

Pesquisas e entrevistas com famílias de autistas revelam alguns padrões intrigantes:

• Casos Graves: Crianças com TEA associadas a avós fumantes frequentemente apresentam autismo grave e não verbal, sugerindo um possível efeito dose-resposta.

• Histórico Familiar: Muitas famílias não têm histórico anterior de autismo, indicando casos esporádicos possivelmente ligados a exposições ambientais.

• Outras Condições: Irmãos e primos frequentemente apresentam condições como TDAH e dificuldades de aprendizagem.

• Diferenças Étnicas: Famílias afro-americanas parecem ter maior prevalência de casos multiplex de TEA associados ao tabagismo de avós.

Autismo e a Hipótese “Quase Genética”

O aumento dramático na prevalência do autismo, que hoje afeta 1 em cada 59 crianças, levanta questões importantes sobre suas causas. Apesar de décadas de pesquisa, a maioria dos casos de autismo permanece idiopática, ou seja, sem causa conhecida. Embora mutações genéticas e exposições fetais tenham sido associadas a uma pequena fração dos casos, ainda há muito a ser explorado.

Uma teoria emergente – a hipótese quase genética – oferece novas perspectivas sobre as origens do autismo, sugerindo que fatores além do código genético podem desempenhar um papel crucial.

O Que É “Quase Genético”?

Embora o DNA seja a base da hereditariedade, os óvulos e espermatozoides contêm um complexo sistema de controle molecular que regula como os genes são ativados ou desativados. Esses sistemas, como o epigenoma e a cromatina, não alteram a sequência de DNA, mas modulam sua expressão.

• Epigenoma: Conjunto de compostos químicos ligados ao DNA que influenciam a função genética.

• Cromatina: Estrutura que organiza e regula o empacotamento do DNA, impactando a expressão genética.

Essas camadas adicionais de regulação molecular são essenciais para o desenvolvimento de células e tecidos. Quando sofrem falhas, devido a fatores ambientais ou tóxicos, podem levar a perturbações no desenvolvimento, mesmo sem alterações genéticas.

Autismo e Riscos Não Genéticos

A hipótese quase genética ajuda a responder perguntas-chave:

1. Por que o autismo é mais comum entre irmãos, mesmo sem mutações genéticas identificáveis?

   • Falhas na regulação epigenética das células germinativas podem ser transmitidas sem alterar o DNA.

2. Como a prevalência do autismo aumentou tão rapidamente?

   • Exposições ambientais contemporâneas podem afetar as células germinativas de maneira que impacta o desenvolvimento da próxima geração.

3. Por que há uma diferença de gênero nos casos de autismo?

   • Mecanismos quase genéticos podem interagir com fatores biológicos específicos de cada sexo.

Células Germinativas e o Papel do Ambiente

As células germinativas (óvulos e espermatozoides) não são apenas depósitos de DNA, mas estruturas dinâmicas que respondem ao ambiente. Exposições tóxicas podem desencadear:

• Falhas no epigenoma e cromatina, potencialmente alterando o desenvolvimento do cérebro e comportamento da prole.

• Efeitos complexos, que variam de pessoa para pessoa, dependendo de fatores como estágio de desenvolvimento, genética subjacente e bioquímica individual.

Como a Anestesia Pode Impactar Gerações Futuras: Uma Reflexão Baseada em Pesquisas

O uso de anestésicos gerais (AG) tem sido essencial para a evolução da medicina moderna, permitindo cirurgias complexas e seguras. No entanto, estudos realizados desde os anos 1980 têm levantado preocupações sobre os possíveis efeitos de longo prazo desses agentes, especialmente em fetos e nas gerações subsequentes.

Descobertas iniciais mostraram que filhotes de camundongos nascidos de mães expostas a esses agentes durante a gestação apresentaram dificuldades de aprendizagem. Uma descoberta marcante foi que até mesmo os "netos" dessas camundongas – que nunca foram diretamente expostos – apresentaram déficits semelhantes. Isso sugeriu que as alterações causadas pelos anestésicos poderiam afetar células germinativas (óvulos e espermatozoides), transmitindo prejuízos a gerações futuras.

As células germinativas têm um papel único, pois carregam a informação genética e epigenética para as próximas gerações. Exposições químicas durante estágios críticos do desenvolvimento fetal, como as causadas por anestésicos, podem impactar não apenas o feto em desenvolvimento, mas também os gametas que o feto está formando, resultando em alterações que afetam netos e até bisnetos.

Nos anos 2000, estudos como o do Dr. Anatoly Martynyuk, da Universidade da Flórida, continuaram explorando esses efeitos. Um experimento com camundongos expostos ao anestésico sevoflurano mostrou que a prole masculina (mas não feminina) apresentava alterações comportamentais e cognitivas, associadas a mudanças epigenéticas em genes específicos.

Esses achados reforçam a ideia de que agentes anestésicos podem alterar a programação epigenética das células germinativas, impactando o desenvolvimento cerebral das gerações seguintes.

Apesar das evidências em animais, poucos estudos foram conduzidos em humanos para investigar os possíveis efeitos hereditários dos anestésicos gerais. Relatos de famílias sugerem um padrão que merece atenção: algumas mães ou pais que foram expostos a anestesia em estágios críticos da vida relatam filhos com autismo ou outras condições neurodesenvolvimentais.

Embora esses relatos não sejam conclusivos, eles levantam a necessidade de uma investigação científica mais aprofundada, considerando o uso massivo de anestésicos desde a metade do século 20.

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NEUROBIOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA

A esquizofrenia é uma doença multifatorial que afeta milhões de pessoas ao redor do mundo. O diagnóstico da doença requer acompanhamento psiquiátrico que observará a presença de pelo dois sintomas, sendo pelo menos um deles positivo:

• Sintomas positivos da esquizofrenia (presentes no período psicótico): alucinações, delírios, fala desorganizada e/ou movimentos anormais.
  Refletem a presença de ideias, percepções ou ações exageradas.

• Sintomas negativos negativos da esquizofrenia (presentes fora do período psicótico): alterações da afetividade, retraimento social, anedonia, apatia, ausência de emoções. Refletem as alterações do funcionamento mental.

Os sintomas são gerados pela modificação na interação de neurotransmissores, especialmente a dopamina, nas regiões frontal, temporal e mesoestriatal do cérebro. Para o diagnóstico, os sintomas precisam ter gerado declínio no funcionamento social e ocupacional por pelo menos seis meses (Luvsannyam et al., 2022).

Causas da esquizofrenia

A esquizofrenia tem um modo complexo de herança envolvendo múltiplos genes, processos biológicos e fatores ambientais. Os últimos estudos mostram que a esquizofrenia é uma síndrome altamente poligênica com centenas ou mesmo milhares de loci genéticos distintos envolvidos. Existem variantes de risco comuns entre esquizofrenia e transtorno bipolar, transtorno depressivo maior e transtorno do espectro autista.

- Genética da esquizofrenia

A esquizofrenia envolve genes que codificam receptores de glutamato e receptor de dopamina D2 (DRD2). Alguns pacientes também apresentam alterações do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Essas variantes do MHC estão associadas à imunidade adquirida, sugerindo que os processos imunológicos e inflamatórios estão envolvidos em estágios iniciais da doença, seja no útero, na adolescência ou fase adulta. Componentes do desenvolvimento do cérebro, como formação de sinapses, crescimento de neuritos e plasticidade homeostática, são regulados por moléculas MHC classe I.

Existe um um extenso envolvimento do sistema nervoso central na patologia da esquizofrenia. Isso inclui alterações do lobo frontal responsáveis pela memória e processos executivos e alterações do lobo temporal responsáveis pela compreensão da linguagem, percepção auditiva e memória episódica.

Distúrbios neurológicos presentes na esquizofrenia podem ocorrer por alterações de genes como COMT, DISC1, RGS4, PPP3CC, ZDHHC8, AKT1, neuregulina, disbindina, G72/G30, TRAR4 e genes do receptor nicotínico alfa-7. Esses genes estão associados à regulação da dopamina, contribuindo para a causa subjacente da esquizofrenia. Alterações na função da dopamina no estriado causam delírios e psicose nestes pacientes.

Os neurônios dopaminérgicos não apenas liberam dopamina em um modo de sinal sináptico, mas também liberam cotransmissores glutamato e ácido gama-aminobutírico (GABA). O glutamato na via excitatória e o GABA na via inibitória transmitem vários padrões de atividade neuronal dopaminérgica para o corpo estriado.

- Alterações neuroanatômicas na esquizofrenia

Alterações neuroanatômicas também podem ser observadas no cérebro de pacientes com esquizofrenia. Essas alterações são vistas nos lobos temporais pré-frontal, medial e superior como volume reduzido de substância cinzenta.

A massa cinzenta do cérebro é consistentemente afetada na esquizofrenia. A ressonância magnética mostra frequentemente volume reduzido de substância cinzenta nos lobos temporais pré-frontal, medial e superior. Isso pode explicar o declínio da memória episódica e as flutuações na tomada de decisões à medida que a doença progride.

Quando a substância branca é afetada, a esquizofrenia torna-se crônica. O aumento da desmielinização pode afetar muitas habilidades cognitivas. O comprometimento da função executiva tem sido relacionado a anormalidades estruturais no estriado, tálamo, cerebelo, giro cingulado anterior, hipocampo, lobo temporal medial, frontal medial e córtex parietal posterior. A disfunção cerebral em pacientes esquizofrênicos é devida a uma variedade de redes cerebrais, e não a uma única região cerebral.

- Alterações da bioenergética cerebral

Uma teoria recente é a de que pacientes com esquizofrenia apresentam alterações no funcionamento mitocondrial, na sinalização insulínica, glicólise, via pentose-fosfato, ciclo do ácido tricarboxílico e fosforilação oxidativa. Com isto, o cérebro gera menos ATP a partir de carboidratos, o que compromete seu funcionamento como um todo. A disfunção mitocondrial associa-se também a maior neuroinflamação e estresse oxidativo cerebral (Henkel et al., 2022).

Tratamento da esquizofrenia

Os antipsicóticos de primeira geração são eficazes no tratamento de sintomas positivos. Antagonizam receptores D2 na via nigroestriatal. Incluem clorpromazina, flufenazina, aloperidol, loxapina, perfenazina, pimozida, tiotixeno, trifluoperazina. Os principais efeitos colaterais são alterações de movimento e rigidez muscular.

Os antipsicóticos de segunda geração (ASGs) são mais novos. Foram desenvolvidos para o tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Têm o efeito adicional de antagonizar os receptores de serotonina 5HT juntamente com os receptores D2, causando menos efeitos colaterais relacionados a movimento. Contudo, geram mais compulsão alimentar e ganho de peso. Incluem aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, lurasidona, olanzapina, paliperidona, risperidona, quetiapina, ziprasidona.

A clozapina é reservada para esquizofrenia resistente ao tratamento. Tem efeitos colaterais indesejáveis de agranulocitose e leucopenia que podem causar infecções graves. O tratamento terapêutico com clozapina deve ser interrompido imediatamente se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1.000 células/mm3 ou abaixo de 500 células/mm3 naqueles com neutropenia benigna.

Correção da alteração bioenergética cerebral

Atualmente, há um grande interesse em estudos que adotam a dieta cetogênica para a redução de sintomas positivos e negativos de pacientes com esquizofrenia (Sarnyai, & Palmer, 2020).

Esta dieta restringe carboidratos e aumenta gorduras, com o objetivo de induzir a cetose nutricional. De acordo com o Dr. Christopher Palmer, um nível de cetose de 1,5 mmol/L é suficiente para gerar a remissão destes pacientes. Corpos cetônicos possuem efeito antiinflamatório, antioxidante e regulam o receptor NMDA para glutamato.

Os efeitos começam a ser sentidos com 2 a 8 semanas de dieta. Contudo, para que seja possível avaliar melhor os resultados indica-se o seguimento da mesma por pelo menos 4 meses (Sarnyai, Kraeuter, Palmer, 2019).

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