Metabolômica e depressão

A metabolômica é a área que estuda o perfil de metabólitos em organismos vivos, ou seja, as pequenas moléculas envolvidas em processos bioquímicos. Essa abordagem tem sido aplicada para investigar a depressão, uma condição psicológica complexa que afeta milhões de pessoas no mundo.

Estudos metabolômicos têm mostrado que indivíduos com depressão apresentam alterações em certos metabólitos no sangue, urina e cérebro. Alguns desses metabólitos estão envolvidos em processos como:

• Energia celular: Alterações nos níveis de lipídios, carboidratos e aminoácidos podem afetar a função mitocondrial, que é crucial para a saúde mental.

• Neurotransmissores: O metabolismo de neurotransmissores, como serotonina, dopamina e norepinefrina, pode ser alterado na depressão, influenciando o humor e o comportamento.

• Estresse oxidativo e inflamação: A depressão tem sido associada a níveis elevados de marcadores inflamatórios e estresse oxidativo, o que pode afetar a saúde cerebral e agravar os sintomas.

Pacientes com transtorno depressivo maior frequentemente apresentam alterações metabólicas, como níveis mais altos de dimetilarginina assimétrica, tiramina, ácido 2-hidroxibutírico, fosfatidilcolina (32:1) e ácido tauroquenodesoxicólico e níveis mais baixos de l-acetilcarnitina, creatinina, l-asparagina, l-glutamina, ácido linoleico, ácido pirúvico, ácido palmitoleico, l-serina, ácido oleico, mio-inositol, ácido dodecanoico, l-metionina, hipoxantina, ácido palmítico, l-triptofano, ácido quinurênico, taurina e 25-hidroxivitamina D em comparação aos indivíduos sem depressão (controles).

O l-triptofano e o ácido quinurênico parecem consistentemente regulados negativamente em pacientes com transtorno depressivo maior, independentemente da exposição a medicamentos antidepressivos. As pontuações de classificação de depressão foram negativamente associadas com níveis reduzidos de l-triptofano. Análises de via e rede também revelaram metabolismo de aminoácidos e lipídios alterados.

Pu et al., 2021 - metabólitos alterados na depressão

A metabolômica também está ajudando a entender o papel da dieta e do microbioma intestinal na depressão. Por exemplo, alguns estudos mostraram que uma dieta rica em certos nutrientes pode influenciar a produção de neurotransmissores e a inflamação, afetando os metabólitos produzidos e os sintomas depressivos. Além disso, o microbioma intestinal tem um papel fundamental na modulação do humor, e sua interação com o metabolismo pode influenciar o risco de desenvolvimento de depressão.

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A teoria metabólica dos transtornos mentais

A teoria metabólica das doenças mentais propõe que os transtornos mentais são, na verdade, distúrbios metabólicos que afetam o cérebro. Essa teoria desafia a visão tradicional de que as doenças mentais são causadas exclusivamente por desequilíbrios químicos ou fatores psicossociais.

O Dr. Christopher Palmer, psiquiatra da Harvard Medical School, é um dos principais proponentes dessa teoria. Ele argumenta em seu livro Energia Cerebral que todos os fatores de risco conhecidos para transtornos mentais podem ser diretamente relacionados ao metabolismo. Disfunções metabólicas nas células cerebrais podem explicar os sintomas que vemos em pessoas com doenças mentais.

Evidências que Suportam a Teoria Metabólica

Diversas linhas de pesquisa convergem para a ideia de uma patofisiologia comum entre os transtornos mentais e os distúrbios metabólicos. Pessoas com transtornos mentais crônicos têm duas a três vezes mais chances de ter obesidade e diabetes, e um risco significativamente maior de desenvolver doenças cardiovasculares prematuras.

A depressão crônica está associada a um risco duas a três vezes maior de declínio cognitivo e Alzheimer (Wallensten et al., 2023). Pessoas com esquizofrenia que vivem até os 66 anos têm um risco 20 vezes maior de dedesenvolver demência (Stroup et al., 2021).

A relação é bidirecional: pessoas com obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares e Alzheimer também apresentam taxas mais altas de transtornos mentais. Essas correlações bidirecionais sugerem uma forte ligação entre saúde mental e saúde metabólica, indicando a possibilidade de uma causa comum. É preocupante. As Doenças Mentais Encurtam a Vida:

Pessoas com transtornos mentais crônicos perdem de 10 a 20 anos de expectativa de vida, dependendo do diagnóstico (Adorjan, & Falkai, 2019). Um estudo publicado na revista The Lancet demonstrou que todos os diagnósticos do DSM-5 estão associados à mortalidade prematura (O´Connor et al., 2023).

A principal causa de morte entre pessoas com doenças mentais não é o suicídio, mas sim ataques cardíacos e derrames — ocorrendo anos ou décadas mais cedo do que na população em geral (Uchida, & Suzuki, 2015; Polcwiartek et al., 2024). Essa evidência reforça a conexão entre doenças mentais e problemas metabólicos, indicando que a disfunção metabólica pode estar na raiz da redução da expectativa de vida observada em pessoas com transtornos mentais.

Evidências de Disfunção Mitocondrial em Doenças Mentais:

A partir da década de 1930, pesquisas identificaram anormalidades no metabolismo da glicose e do lactato em pessoas com transtorno bipolar e esquizofrenia.

Estudos de neuroimagem, como PET scans e fMRI, que medem o metabolismo cerebral, revelam diferenças significativas entre pessoas com doenças mentais e controles saudáveis.

Essas diferenças são observadas em uma ampla gama de diagnósticos, incluindo depressão, ansiedade, TEPT, esquizofrenia, transtorno bipolar, anorexia e transtorno por uso de álcool.

A disfunção mitocondrial, a principal organela responsável pelo metabolismo celular, tem sido implicada como um fator crucial em várias doenças mentais (Daniels, Olsen, & Tyrka, 2021; Ni, Ma, & Chung, 2024).

Song et al., 2023

Esses achados indicam que a disfunção mitocondrial pode ser o elo comum entre os diversos fatores de risco e as manifestações clínicas das doenças mentais. Uma das formas de tratamento é a dieta cetogênica. Assista às aulas sobre o tratamento metabólico dos transtornos mentais na plataforma https://t21.video.

A teoria metabólica oferece uma nova perspectiva sobre as doenças mentais, desafiando as concepções tradicionais e abrindo caminho para novas abordagens terapêuticas. As evidências crescentes apontam para a importância de se considerar a saúde metabólica como parte integral da saúde mental. A pesquisa sobre a disfunção mitocondrial e o desenvolvimento de tratamentos metabólicos direcionados prometem revolucionar a forma como compreendemos e tratamos as doenças mentais no futuro.

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Os 6 tipos de autofagia

A autofagia, do grego "auto" (próprio) e "fagia" (comer), é um processo fundamental para a sobrevivência celular, no qual a célula "come" a si mesma, degradando componentes desnecessários ou danificados e reciclando nutrientes para manter a homeostase (equilíbrio).

Embora o termo autofagia seja frequentemente utilizado de forma ampla, existem diferentes tipos desse processo, cada um com suas características e funções específicas. Os tipos de autofagia costumam ser classificados de acordo com a via de entrega de substratos ao lisossomo.

1. Macroautofagia

A macroautofagia é o tipo mais estudado e ocorre quando organelas ou proteínas são sequestradas em uma estrutura de membrana dupla chamada autofagossomo, que se funde com o lisossomo (formando um autolisossomo), onde o conteúdo é degradado por enzimas.

• Exemplos: Degradação de mitocôndrias danificadas (mitofagia), resposta ao estresse, desenvolvimento embrionário. Frequentemente observada em células neuronais para prevenir doenças neurodegenerativas como Parkinson.

• Ativação: Pode ser induzida por jejum, estresse oxidativo, infecções, privação de nutrientes, entre outros estímulos.

  • Privação de nutrientes ou jejum: A ausência de aminoácidos ou glicose ativa o complexo AMPK, que inibe mTORC1, promovendo a formação de autofagossomos.

  • Indução farmacológica: Compostos como rapamicina (um inibidor de mTOR), suplementação de BHB ou trealose são conhecidos por ativar a macroautofagia.

  • Exercício físico: A atividade física intensa induz a macroautofagia em células musculares e hepáticas. Recomenda-se 30 minutos de atividade física aeróbica, pelo menos 3 vezes por semana.

  • Diet cetogênica: O β-hidroxibutirato (BHB), um dos principais corpos cetônicos gerados durante o jejum prolongado ou dietas cetogênicas, é conhecido por ativar a macroautofagia. Ele age tanto de forma direta quanto indireta, promovendo a degradação de componentes celulares através do processo autofágico.

    • Inibição de mTOR:
      O BHB reduz a atividade de mTORC1 (um inibidor da autofagia), criando condições favoráveis para a formação de autofagossomos.

      • Este efeito é observado durante estados de jejum ou sob dietas cetogênicas ricas em gorduras e pobres em carboidratos.

    • Ativação de AMPK:
      O BHB pode aumentar os níveis de AMPK, que ativa a autofagia ao estimular ULK1, um regulador essencial para a formação de autofagossomos.

    • Efeitos Antiinflamatórios e Antioxidantes:
      O BHB reduz espécies reativas de oxigênio (ROS) e inflamação, favorecendo um ambiente celular em que a macroautofagia é intensificada para remoção de componentes danificados.

2. Mitofagia

A mitofagia é um subtipo de macroautofagia, especializado na degradação seletiva de mitocôndrias danificadas ou desnecessárias. Mitocôndrias são organelas essenciais para a regulação da homeostase energética e para a morte celular programada. A remoção de mitocôndrias danificadas é crucial para manutenção de importantes funções celulares.

Ding & Yin (2013) explicam um modelo de mitofagia em duas etapas em células de mamíferos: (1) a indução de macroautofagia dependente de Atg canônica e (2) priming mitocondrial.

• A indução de autofagia canônica requer proteínas Atg e, além disso, envolve a supressão de mTOR mediada pela produção de radicais livres (ROS) gerada por dano mitocondrial e ativação de AMPK mediada por depleção de ATP.

• Priming de mitocôndrias é um termo utilizado para descrever o processo de preparação das mitocôndrias para um aumento súbito de sua atividade. O priming de mitocôndrias é mediado por múltiplos mecanismos que podem ser dependentes ou independentes de Parkin.

  • Um mecanismo comum é despolarização mitocondrial, que resulta em clivagem prejudicada de Pink1 mediada por PARL, levando à estabilização de Pink1 e recrutamento de Parkin para as mitocôndrias. Parkin localizada na mitocôndria promove a ubiquitinação de proteínas da membrana externa, que podem ser degradadas através do proteassoma ou servir como parceiras de ligação para p62. Este, por sua vez, atua como uma molécula adaptadora por meio da interação direta com LC3 para recrutar membranas autofagossômicas para as mitocôndrias.

  • Parkin também pode interagir com Ambra1, que por sua vez ativa o complexo PI3K ao redor das mitocôndrias para facilitar a mitofagia seletiva.

  • Para o mecanismo independente de Parkin, mitocôndrias danificadas (particularmente sob condições de hipóxia) podem aumentar a expressão de FUNDC1 e Nix, que por sua vez podem recrutar autofagossomos para as mitocôndrias por interação direta com LC3 por meio de seus domínios LIR.

  • Após a despolarização mitocondrial, Smurf1 também tem como alvo as mitocôndrias para promover a mitofagia, provavelmente por meio da ubiquitinação de proteínas mitocondriais.

  • Hsp90-Cdc37 estabiliza e ativa Ulk1, que fosforila ainda mais Atg13. Atg13 fosforilado é recrutado para mitocôndrias danificadas para promover a mitofagia.

  • A mitofagia independente de Atg é menos compreendida, mas a 15-lipoxigenase demonstrou promover a degradação mitocondrial. A invaginação lisossomal direta ou a interação com mitocôndrias danificadas (microautofagia) também podem desempenhar um papel.

3) Microautofagia

Nesta via, os componentes celulares são diretamente invaginados pela membrana do lisossomo para degradação. Não há formação de autofagossomo.

• Exemplo: Observada em leveduras durante privação de nutrientes, ajudando na degradação de lipídios. Nos mamíferos é usada para degradação de pequenas proteínas ou organelas

• Privação de nutrientes: Assim como na macroautofagia, a escassez de nutrientes pode induzir a microautofagia.

4) Autofagia Mediada por Chaperona

Proteínas com sequências específicas (motivo KFERQ), chamadas chaperonas, reconhecem proteínas danificadas ou mal dobradas e as direcionam para a membrana do lisossomo, onde são degradadas.

• Exemplos: Degradação de proteínas como GAPDH durante o estresse oxidativo.

• Indução: Condições que aumentam a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) como exercício ativam esta via. Jejum prolongado também estimula a degradação seletiva de proteínas por este mecanismo. Compostos como retinoides e tanespimicina podem estimular a translocação de proteínas para o lisossomo.

5) Xenofagia

Subtipo de macroautofagia direcionado a patógenos intracelulares, como bactérias e vírus.

• A presença de patógenos intracelulares, como Salmonella typhimurium, ativa a xenofagia via reconhecimento por receptores de padrão molecular (PRRs).

• Indutores: Estímulos com interferon-gama (IFN-γ) aumentam a xenofagia em células infectadas. A rapamicina também pode estimular xenofagia em alguns contextos.

6. Lipofagia

Forma específica de autofagia que envolve a degradação de lipídios armazenados em gotículas lipídicas.

• Ativação: Jejum prolongado e dieta cetogênica (BHB) ativa a lipofagia para a degradação de gotículas lipídicas. Exercícios físicos ou compostos que estimulam AMPK, como AICAR, promovem lipofagia. Agentes como trealose podem ativar a lipofagia em modelos experimentais.

A autofagia é um processo dinâmico e crucial para a saúde celular. A pesquisa contínua sobre suas formas e mecanismos pode trazer avanços no tratamento de diversas doenças, incluindo câncer, infecções e condições metabólicas. É importante ressaltar que a classificação da autofagia em 6 tipos específicos não é universalmente aceita e pode variar entre diferentes fontes.

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