O Metiloma: Um Mapa Epigenético

O metiloma é o conjunto completo de modificações de metilação do DNA em um genoma. Em termos mais simples, é como um mapa que mostra todos os pontos do nosso DNA onde ocorreu uma marcação específica chamada metilação.

Mas o que é essa metilação?

A metilação do DNA é um processo biológico fundamental que envolve a adição de um grupo metil a uma base nitrogenada do DNA, geralmente a citosina. Essa marcação não altera a sequência de DNA em si, mas influencia a forma como os genes são expressos. Imagine que a metilação seja como um interruptor que pode ligar ou desligar genes.

A sequência genética por si só não representa o quadro completo da expressão dos genes ou da função celular. Os mecanismos epigenéticos, incluindo a metilação do DNA, podem influenciar a atividade destes genes sem alteração na sequência do DNA.

A metilação do DNA é uma modificação estável, hereditária e covalente ao DNA, ocorrendo principalmente nos dinucleotídeos CpG, mas também é encontrada em locais não-CpG. A metilação está associada a processos normais de desenvolvimento, assim como as mudanças que são observáveis durante a oncogênese e em outros processos patológicos, como o silenciamento de genes supressores de tumores ou genes reparadores de DNA.

Resumindo: por que o metiloma é importante?

• Regulação da expressão gênica: A metilação do DNA desempenha um papel crucial na regulação de quais genes são ativos ou inativos em uma célula.

• Desenvolvimento e diferenciação celular: O padrão de metilação muda ao longo do desenvolvimento e é diferente em cada tipo de célula, ajudando a determinar quais genes devem ser expressos para que uma célula se torne, por exemplo, uma célula nervosa ou uma célula da pele.

• Doenças: Alterações no padrão de metilação estão associadas a diversas doenças, como câncer, doenças neurodegenerativas e distúrbios metabólicos.

Como estudamos o metiloma?

A tecnologia avançou significativamente nos últimos anos, permitindo aos cientistas mapear o metiloma de forma mais precisa e eficiente. Técnicas como o sequenciamento de bisulfito e os microarranjos de DNA metilado são amplamente utilizadas para analisar o padrão de metilação em diferentes tecidos e condições.

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Manipulando o exposoma para envelhecermos melhor

As doenças do envelhecimento como câncer, doença renal crônica, diabetes tipo 2, arteriosclerose, doença de Alzheimer, esteatose hepática não alcoólica e osteoporose refletem, na verdade, uma série de condições relacionadas ao estilo de vida moderno.

Em mamíferos, as doenças do envelhecimento são caracterizadas por um processo acompanhado por inflamação persistente de baixo grau, disfunção mitocondrial, toxicidade de fosfato, expressão sistêmica diminuída de Nrf2 e baixa diversidade do microbioma intestinal. Todos estes fatores também são influenciados por uma interação entre o (epi)genoma e componentes individuais do exposoma, definidos como a soma de todas as exposições ambientais ao longo do curso de vida.

Exposoma: soma de todas as exposições ambientais ao longo da vida

Tudo importa: desde a posição socioeconômica, o estresse psicológico, a nutrição, o estilo de vida, o ambiente geofísico… São muitos os fatores que podem acelerar processos de envelhecimento e dar início à doenças de forma precoce.

Três fatores básicos do exposoma são responsáveis ​​por aproximadamente 50% das mortes globais: poluição do ar, fumaça de tabaco e dieta inadequada.

Como envelhecemos?

O fenótipo do envelhecimento pode ser marcado por uma série de características, incluindo instabilidade genômica, desgaste de telômeros, alterações epigenéticas, perda de proteostase, detecção desregulada de nutrientes, disfunção mitocondrial, senescência celular, exaustão de células-tronco e comunicação intercelular alterada.

As consequências do envelhecimento resultam em uma perda de capacidade física e fisiológica ao longo do tempo. A taxa de perda varia entre indivíduos, entre tecidos e órgãos no mesmo indivíduo e entre diferentes estágios do curso de vida. As características do envelhecimento são derivadas de mudanças celulares e moleculares que refletem a carga de "desgaste" acumulada ao longo do tempo.

A carga alostática é uma descrição subclínica da saúde geral, com base em uma série de medidas em diferentes sistemas biológicos. Descreve como os fatores do exposoma predispõem e contribuem para a perda da função fisiológica. Em essência, ela reflete a perda da homeostase adaptativa nos estágios posteriores do curso de vida e com doenças relacionadas à idade. Este conceito também pode ser extrapolado para o "desgaste" sistêmico em nível celular e molecular e ser usado como um indicador de quando e onde a função fisiológica normativa pode ser perdida.

Medidas epigenéticas de (sobre)carga alostática podem ser encontradas em uma variedade de modelos que estimam a idade biológica com base em marcadores de metilação de DNA. Esses relógios de metilação de DNA (relógios de DNAm) mostram forte correlação entre os níveis de DNAm e a idade cronológica e podem dar uma indicação robusta da probabilidade de mortalidade, embora tenham um grau inerente de sobreajuste.

Apesar do exame fornecer insights valiosos sobre o processo de envelhecimento, há uma falha. Infelizmente estes exames não conseguem explicar a influência do microbioma, metabólitos microbianos e nutrição entre outros fatores expossômicos no contexto da homeostase adaptativa em diferentes estágios do curso de vida. Eles são, no entanto, altamente bem-sucedidos em demonstrar a desconexão entre a idade cronológica e a perda da função fisiológica na doença e, portanto, quando uma carga alostática excessiva foi acumulada e intervenções podem ser necessárias para manter ou restaurar a homeostase fisiológica. Resta determinar como esses relógios são mecanicamente distintos do envelhecimento celular e como isso é influenciado pelo tipo de célula e estágio de vida.

Estresse oxidativo e envelhecimento

Uma característica comum de animais que vivem sob pressão ambiental extrema é uma capacidade aumentada para expressão de Nrf2, resultante da evolução convergente para lidar com a toxicidade primordial do oxigênio atmosférico. O sistema Nrf2–Keap 1 atua como um interruptor dimmer molecular e regula mais de >350 genes citoprotetores em inúmeras espécies aquáticas e terrestres, para combater níveis elevados de estresse oxidativo fisiológico associado aos extremos de seu estilo de vida e nicho ambiental, incluindo estresse por calor e desidratação.

A via de sinalização Nrf2/Keap 1 permite uma resposta homeostática adaptativa a estressores exposômicos externos (por exemplo, temperatura, níveis de oxigênio, nutrição) e estressores metabólicos internos (por exemplo, estresse redox). A base mecanicista para os efeitos salutogênicos do Nrf2 gira em torno de sua capacidade de ligar e ativar os elementos de resposta antioxidante de uma série de genes citoprotetores e facilitar a manutenção da proteostase, mitigar a carga inflamatória e facilitar a biogênese mitocondrial.

Shiels et al., 2021

Após a exposição a um estressor, Keap1 que atua como um reostato molecular para esta via de sinalização, dissocia-se de Nrf2 facilitando sua translocação nuclear e subsequente desencadeamento de respostas citoprotetoras. Além disso, Nrf2 interage com o fator nuclear (NF)-κB para modular a inflamação relacionada ao estresse. A diminuição da expressão de Nrf2 com o aumento da idade cronológica em mamíferos e a inflamação associada, reflete um aumento na carga alostática e uma incapacidade de restaurar a homeostase fisiológica adequadamente .

Mas o sistema Nrf2–Keap 1 é acessível e passível de intervenção terapêutica por meio de uma variedade de agentes sintéticos e naturais, incluindo nutrientes bioativos. Em particular, os ácidos fenólicos adquiridos da ingestão alimentar de frutas e vegetais são catabolizados por micróbios intestinais para gerar alquil-catecóis, agonistas naturais de Nrf2.

O maior consumo de agonistas naturais do Nrf2, como resveratrol, flavonoides, cinamaldeído, licopeno, curcumina, fisetina, quercetina e sulforafano, já demonstrou bom efeito no tratamento de várias doenças do envelhecimento. Mas, para estes efeitos, a microbiota intestinal também precisa ser saudável.

O exposoma alimentar tem um impacto significativo na manutenção da diversidade do microbioma intestinal. À medida que a composição e a individualidade da microbiota intestinal mudam com o aumento da idade cronológica, mais doenças podem surgir. Observações sobre idosos frágeis indicaram que diferenças alimentares estavam associadas tanto à diversidade da microbiota e maior inflamação.

Dois metabólitos microbianos, a saber, N-óxido de trimetilamina (TMAO) e fenilacetilglutamina (PAG), são capazes de acelerar o envelhecimento. Em particular, muito interesse foi gerado pelo TMAO, pois é produzido no fígado a partir da trimetilamina (TMA), após o processamento da carnitina dietética adquirida da carne vermelha. Isso fornece um papel emergente adicional para a microbiota no fornecimento de uma ponte entre a dieta, o fenótipo inflamatório intermediário (ou seja, inflammageing) e a manutenção da paisagem epigenética, onde a capacidade da microbiota intestinal de gerar betaína a partir de fontes nutricionais fornece uma fonte de grupos doadores de metil que contribuem para a manutenção do metiloma.

O metiloma é o conjunto completo de modificações de metilação do DNA em um genoma. Em termos mais simples, é como um mapa que mostra todos os pontos do nosso DNA onde ocorreu uma marcação específica chamada metilação.

O fato é que pessoas com maior abundância de bactérias patogênicas circulatórias tendem a ter mais alterações do metiloma e maior risco de doenças relacionadas ao envelhecimento. Já pessoas com mais bactérias promotoras de saúde (salutogênicas) possuem maior capacidade de metabolizar e produzir agonistas Nrf2. O aumento da abundância de bactérias salutogênicas, a partir de maior consumo de vegetais, reduz a carga inflamatória, mesmo em idosos.

Ambiente geofísico e social e o processo de envelhecimento

Uma confluência de estressores globais, incluindo mudanças climáticas, perda de biodiversidade, poluição, desmatamento, monoculturas agrícolas, escassez de água potável, geram uma série de doenças e aceleram o envelhecimento. A doença renal desencadeada pelo calor já é evidente em várias regiões do planeta e a escassez de água tem sido associada ao estresse oxidativo e ao envelhecimento acelerado em animais.

O estresse psicológico imposto por um ambiente social e geofísico ameaçador também acelera os processos de envelhecimento e pode levar à adiposidade (maior acúmulo de gordura corporal). A biodiversidade reduzida em ambientes urbanos pode levar à perda de diversidade na microbiota intestinal associada a um aumento na prevalência de asma, doenças alérgicas e inflamatórias intestinais, diabetes e obesidade. Também deve ser observado que os produtos farmacêuticos usados ​​regularmente, como inibidores da bomba de prótons e anti-inflamatórios não esteroidais, podem contribuir para uma diminuição na diversidade do microbioma.

A figura abaixo descreve como diferentes níveis do exposoma podem ser explorados para permitir intervenções para melhorar o tempo de saúde. A biomimética oferece uma visão clara sobre como o exposoma pode ser modificado para melhorar o tempo de saúde no homem. Esse conceito tem sido amplamente utilizado na engenharia há algum tempo, mas só foi adotado com moderação pela ciência biomédica.

Biomimética é a ciência que se inspira na natureza para criar soluções inovadoras para os desafios da humanidade.

Shiels et al., 2021

Os efeitos salutogênicos podem ser impulsionados pela biofilia, ou seja, uma tendência inata de se conectar com ambientes naturais, características das quais foram benéficas evolutivamente. Isso foi incorporado ao conceito de design de construção biofílica, mas pode ser aprimorado por uma abordagem biomimética para melhorar a saúde das populações humanas sujeitas aos efeitos das mudanças climáticas.

A figura acima traz uma representação esquemática do exposoma, definindo diferentes níveis de interação com o (epi)genoma. Intervenções potenciais para mitigar os efeitos da alostática cumulativa e subsequentes problemas de saúde são indicados ao lado dos respectivos níveis de exposoma, do nível ambiental macrogeofísico ao nível de fisiologia celular e microtecido. Os resultados potenciais são listados no lado direito dos respectivos níveis.

A modulação do exposoma é viável e eficaz para melhorar a saúde humana. Estratégias individuais, cumulativas e sinérgicas que operam em todos os níveis do exposoma oferecem meios "fáceis de fazer" e muitas vezes econômicos para melhorar a saúde na população em geral e combater a doença do envelhecimento. Em essência, eles podem reduzir a lacuna entre o tempo de saúde e a expectativa de vida, aumentando os anos de vida saudável.

Estes conhecimentos fazem parte do campo da Gerociência, que pesquisa a relação entre ambiente, envelhecimento e doenças, fornecendo novos caminhos para intervenções destinadas a mitigar os efeitos de doenças relacionadas à idade e "comprimir" o período de morbidade para as décadas finais da vida.

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Alta produtividade, com dificuldade de relaxar no fim de semana e exaustão

Equilibrar a agitação, os pensamentos acelerados, ansiedade com tudo o que temos que fazer é complicado. Pessoas com TDAH ou com sintomas deste transtornos podem ser vistos como benéficos, pois existem pessoas altamente energéticas e produtivas. Mas que ao mesmo tempo não conseguem relaxar nem no domingo à tarde. A longo prazo isso pode gerar problemas de saúde física e mental. Ao combinar cuidados convencionais com ajustes no estilo de vida e suplementação, é possível criar uma rotina mais equilibrada. Algumas técnicas ajudam a reduzir o risco de exaustão (burnout):

1. Técnicas de Mindfulness e Gestão do Estresse

- Meditação Mindfulness: Ajuda a regular os pensamentos acelerados e a ansiedade, focando no momento presente. Técnicas como exercícios de respiração, escaneamento corporal ou o uso de aplicativos de mindfulness (como Headspace ou Calm) podem ser feitas diariamente, especialmente antes de dormir ou aos domingos, quando relaxar é mais difícil.

- Relaxamento Muscular Progressivo: Um método onde você tensiona e relaxa grupos musculares, aliviando a tensão física e mental. Isso pode ajudar a "sinalizar" o relaxamento nos finais de semana.

- Yoga e Tai Chi: Exercícios suaves que combinam movimento e controle da respiração, promovendo relaxamento físico e calma mental. Eles podem ser feitos pela manhã ou à noite para ajudar a equilibrar a energia. Aprenda mais aqui.

- Caminhadas na Natureza ou Exercícios de Aterramento: Reduzir estímulos, telas, internet e passar tempo ao ar livre, caminhar descalço na grama ou fazer outros exercícios de aterramento podem ajudar a desacelerar os pensamentos e reconectar você com o corpo.

2. Nutrição e Suplementação para TDAH e Ansiedade

Alguns nutrientes e suplementos podem ajudar a controlar os sintomas de TDAH e ansiedade. Consulte um profissional de saúde para orientações personalizadas, mas as opções mais comuns incluem:

- Ácidos Graxos Ômega-3: Os ômega-3, especialmente o EPA e o DHA, têm mostrado melhorar a função cognitiva e podem reduzir os sintomas de TDAH. Um suplemento diário ou o consumo de peixes gordurosos (como salmão) algumas vezes por semana pode ajudar.

- Magnésio: Conhecido por seus efeitos calmantes, o magnésio apoia o relaxamento e a saúde do sistema nervoso. Considere o magnésio glicinato para reduzir a tensão muscular e a ansiedade ou o magnésio inositol para relaxamento noturno.

- L-Teanina: A teanina é um aminoácido, encontrado no chá verde, promove relaxamento sem sedação, ajudando a reduzir a ansiedade e melhorar o foco.

- Vitaminas do Complexo B (especialmente B6, B9 e B12): Vitaminas do complexo B são essenciais para a saúde do cérebro, produção de energia e regulação do humor. Podem ajudar com o foco e reduzir a ansiedade.

- Zinco: Frequentemente deficiente em pessoas com TDAH, o zinco desempenha um papel importante na função dos neurotransmissores e pode melhorar a atenção e o humor.

- GABA (Ácido Gama-aminobutírico): Um neurotransmissor calmante, os suplementos de GABA podem ser usados para aliviar a ansiedade e promover o relaxamento, especialmente ao tentar desacelerar.

- Rhodiola Rosea ou Ashwagandha: Ervas adaptógenas que ajudam a equilibrar o estresse e melhorar os níveis de energia sem causar superestimulação. A Rhodiola pode melhorar a produtividade, enquanto a Ashwagandha pode ajudar a relaxar nos fins de semana.

3. Estratégias de Rotina e Comportamentais

- Crie um Ritual de Relaxamento para os Domingos: Seu corpo pode precisar de ajuda para fazer a transição de alta produtividade para o relaxamento. Desenvolva um ritual para os domingos, como praticar um hobby, fazer alongamentos leves ou ler, que sinalize mentalmente o "momento de descanso" para o seu cérebro.

- Defina Limites com o Trabalho: Estabeleça uma separação clara entre o tempo de trabalho e o tempo pessoal. Defina horários específicos para trabalhar e cumpra-os. Use lembretes para parar de trabalhar ou aplicativos que ajudam a “desconectar” das notificações relacionadas ao trabalho.

- Divida as Tarefas em Etapas Menores: Para o TDAH, dividir tarefas em partes menores e mais gerenciáveis pode ajudar com o foco, reduzir o sentimento de sobrecarga e prevenir o esgotamento, que muitas vezes agrava a ansiedade.

- Bloqueie Horários para Relaxamento: Assim como você agenda tarefas para ser produtivo, agende blocos de tempo dedicados ao relaxamento, mesmo que isso pareça contraintuitivo. Comece pequeno, com blocos de 30 minutos, e aumente gradualmente esse tempo.

- Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC): A TCC pode ajudar a desafiar pensamentos acelerados e a aprender maneiras mais eficazes de lidar com a ansiedade. Alguns terapeutas são especializados no manejo de TDAH e ansiedade.

4. Atividade Física

- Exercite-se Regularmente: A atividade física ajuda a liberar o excesso de energia, melhora o foco e reduz a ansiedade. Tente combinar exercícios aeróbicos (como corrida ou natação) com treinamento de força para canalizar a energia de maneira positiva.

- Relaxamento Ativo: Se for difícil ficar parado aos domingos, inclua o relaxamento ativo, como uma caminhada na natureza ou um passeio de bicicleta tranquilo. Movimentos físicos leves podem ajudar a mente a relaxar sem causar superestimulação.

5. Higiene do Sono

- Estabeleça uma Rotina Regular de Sono: O TDAH e a ansiedade podem atrapalhar o sono, mas estabelecer uma rotina de sono consistente pode ser útil. Evite telas e cafeína antes de dormir e tente criar uma rotina de desaceleração com iluminação suave, leitura ou alongamentos suaves.

- Suplementos para o Sono: Melatonina ou raiz de valeriana podem ajudar a melhorar a qualidade do sono se houver dificuldade em relaxar à noite. O magnésio à noite também apoia um sono melhor.

6. Estratégias Nutricionais

- Mantenha uma Dieta Equilibrada: Uma alimentação rica em alimentos integrais, proteínas magras, gorduras saudáveis e carboidratos complexos pode melhorar o equilíbrio energético, o humor e o foco. Evite alimentos processados e açúcares que podem causar quedas de energia e agravar a ansiedade. Além disso, exames de sangue podem ser importantes para análise de carências como ferro, cálcio, vitamina D… Precisa de ajuda em relação à alimentação e suplementação? Marque aqui sua consulta online.

- Evite Estimulantes em Excesso: Embora a cafeína possa melhorar o foco, ela pode piorar a ansiedade. Se consumir cafeína, monitore a quantidade e tente moderar. Experimente alternativas como chá matcha ou infusões de ervas.

7. Biofeedback e Neurofeedback

- Terapia de Biofeedback: Um método em que sensores monitoram funções fisiológicas (como frequência cardíaca ou tensão muscular), e você aprende a controlá-las. O biofeedback é útil para controlar o estresse e a ansiedade.

- Neurofeedback: Essa técnica é usada especificamente para o TDAH e envolve o treino do cérebro para melhorar o foco e reduzir a impulsividade através do monitoramento das ondas cerebrais. Muitas pessoas com TDAH relatam melhorias na atenção e na regulação emocional.

Ao combinar essas estratégias, você pode criar uma abordagem equilibrada que ajude a manter alta produtividade durante a semana, ao mesmo tempo em que encontra maneiras de relaxar nos fins de semana, reduzindo o impacto na sua saúde mental. Aprenda mais em https://t21.video

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