As doenças do envelhecimento como câncer, doença renal crônica, diabetes tipo 2, arteriosclerose, doença de Alzheimer, esteatose hepática não alcoólica e osteoporose refletem, na verdade, uma série de condições relacionadas ao estilo de vida moderno.
Em mamíferos, as doenças do envelhecimento são caracterizadas por um processo acompanhado por inflamação persistente de baixo grau, disfunção mitocondrial, toxicidade de fosfato, expressão sistêmica diminuída de Nrf2 e baixa diversidade do microbioma intestinal. Todos estes fatores também são influenciados por uma interação entre o (epi)genoma e componentes individuais do exposoma, definidos como a soma de todas as exposições ambientais ao longo do curso de vida.
Exposoma: soma de todas as exposições ambientais ao longo da vida
Tudo importa: desde a posição socioeconômica, o estresse psicológico, a nutrição, o estilo de vida, o ambiente geofísico… São muitos os fatores que podem acelerar processos de envelhecimento e dar início à doenças de forma precoce.
Três fatores básicos do exposoma são responsáveis por aproximadamente 50% das mortes globais: poluição do ar, fumaça de tabaco e dieta inadequada.
Como envelhecemos?
O fenótipo do envelhecimento pode ser marcado por uma série de características, incluindo instabilidade genômica, desgaste de telômeros, alterações epigenéticas, perda de proteostase, detecção desregulada de nutrientes, disfunção mitocondrial, senescência celular, exaustão de células-tronco e comunicação intercelular alterada.
As consequências do envelhecimento resultam em uma perda de capacidade física e fisiológica ao longo do tempo. A taxa de perda varia entre indivíduos, entre tecidos e órgãos no mesmo indivíduo e entre diferentes estágios do curso de vida. As características do envelhecimento são derivadas de mudanças celulares e moleculares que refletem a carga de "desgaste" acumulada ao longo do tempo.
A carga alostática é uma descrição subclínica da saúde geral, com base em uma série de medidas em diferentes sistemas biológicos. Descreve como os fatores do exposoma predispõem e contribuem para a perda da função fisiológica. Em essência, ela reflete a perda da homeostase adaptativa nos estágios posteriores do curso de vida e com doenças relacionadas à idade. Este conceito também pode ser extrapolado para o "desgaste" sistêmico em nível celular e molecular e ser usado como um indicador de quando e onde a função fisiológica normativa pode ser perdida.
Medidas epigenéticas de (sobre)carga alostática podem ser encontradas em uma variedade de modelos que estimam a idade biológica com base em marcadores de metilação de DNA. Esses relógios de metilação de DNA (relógios de DNAm) mostram forte correlação entre os níveis de DNAm e a idade cronológica e podem dar uma indicação robusta da probabilidade de mortalidade, embora tenham um grau inerente de sobreajuste.
Apesar do exame fornecer insights valiosos sobre o processo de envelhecimento, há uma falha. Infelizmente estes exames não conseguem explicar a influência do microbioma, metabólitos microbianos e nutrição entre outros fatores expossômicos no contexto da homeostase adaptativa em diferentes estágios do curso de vida. Eles são, no entanto, altamente bem-sucedidos em demonstrar a desconexão entre a idade cronológica e a perda da função fisiológica na doença e, portanto, quando uma carga alostática excessiva foi acumulada e intervenções podem ser necessárias para manter ou restaurar a homeostase fisiológica. Resta determinar como esses relógios são mecanicamente distintos do envelhecimento celular e como isso é influenciado pelo tipo de célula e estágio de vida.
Estresse oxidativo e envelhecimento
Uma característica comum de animais que vivem sob pressão ambiental extrema é uma capacidade aumentada para expressão de Nrf2, resultante da evolução convergente para lidar com a toxicidade primordial do oxigênio atmosférico. O sistema Nrf2–Keap 1 atua como um interruptor dimmer molecular e regula mais de >350 genes citoprotetores em inúmeras espécies aquáticas e terrestres, para combater níveis elevados de estresse oxidativo fisiológico associado aos extremos de seu estilo de vida e nicho ambiental, incluindo estresse por calor e desidratação.
A via de sinalização Nrf2/Keap 1 permite uma resposta homeostática adaptativa a estressores exposômicos externos (por exemplo, temperatura, níveis de oxigênio, nutrição) e estressores metabólicos internos (por exemplo, estresse redox). A base mecanicista para os efeitos salutogênicos do Nrf2 gira em torno de sua capacidade de ligar e ativar os elementos de resposta antioxidante de uma série de genes citoprotetores e facilitar a manutenção da proteostase, mitigar a carga inflamatória e facilitar a biogênese mitocondrial.
Após a exposição a um estressor, Keap1 que atua como um reostato molecular para esta via de sinalização, dissocia-se de Nrf2 facilitando sua translocação nuclear e subsequente desencadeamento de respostas citoprotetoras. Além disso, Nrf2 interage com o fator nuclear (NF)-κB para modular a inflamação relacionada ao estresse. A diminuição da expressão de Nrf2 com o aumento da idade cronológica em mamíferos e a inflamação associada, reflete um aumento na carga alostática e uma incapacidade de restaurar a homeostase fisiológica adequadamente .
Mas o sistema Nrf2–Keap 1 é acessível e passível de intervenção terapêutica por meio de uma variedade de agentes sintéticos e naturais, incluindo nutrientes bioativos. Em particular, os ácidos fenólicos adquiridos da ingestão alimentar de frutas e vegetais são catabolizados por micróbios intestinais para gerar alquil-catecóis, agonistas naturais de Nrf2.
O maior consumo de agonistas naturais do Nrf2, como resveratrol, flavonoides, cinamaldeído, licopeno, curcumina, fisetina, quercetina e sulforafano, já demonstrou bom efeito no tratamento de várias doenças do envelhecimento. Mas, para estes efeitos, a microbiota intestinal também precisa ser saudável.
O exposoma alimentar tem um impacto significativo na manutenção da diversidade do microbioma intestinal. À medida que a composição e a individualidade da microbiota intestinal mudam com o aumento da idade cronológica, mais doenças podem surgir. Observações sobre idosos frágeis indicaram que diferenças alimentares estavam associadas tanto à diversidade da microbiota e maior inflamação.
Dois metabólitos microbianos, a saber, N-óxido de trimetilamina (TMAO) e fenilacetilglutamina (PAG), são capazes de acelerar o envelhecimento. Em particular, muito interesse foi gerado pelo TMAO, pois é produzido no fígado a partir da trimetilamina (TMA), após o processamento da carnitina dietética adquirida da carne vermelha. Isso fornece um papel emergente adicional para a microbiota no fornecimento de uma ponte entre a dieta, o fenótipo inflamatório intermediário (ou seja, inflammageing) e a manutenção da paisagem epigenética, onde a capacidade da microbiota intestinal de gerar betaína a partir de fontes nutricionais fornece uma fonte de grupos doadores de metil que contribuem para a manutenção do metiloma.
O metiloma é o conjunto completo de modificações de metilação do DNA em um genoma. Em termos mais simples, é como um mapa que mostra todos os pontos do nosso DNA onde ocorreu uma marcação específica chamada metilação.
O fato é que pessoas com maior abundância de bactérias patogênicas circulatórias tendem a ter mais alterações do metiloma e maior risco de doenças relacionadas ao envelhecimento. Já pessoas com mais bactérias promotoras de saúde (salutogênicas) possuem maior capacidade de metabolizar e produzir agonistas Nrf2. O aumento da abundância de bactérias salutogênicas, a partir de maior consumo de vegetais, reduz a carga inflamatória, mesmo em idosos.
Ambiente geofísico e social e o processo de envelhecimento
Uma confluência de estressores globais, incluindo mudanças climáticas, perda de biodiversidade, poluição, desmatamento, monoculturas agrícolas, escassez de água potável, geram uma série de doenças e aceleram o envelhecimento. A doença renal desencadeada pelo calor já é evidente em várias regiões do planeta e a escassez de água tem sido associada ao estresse oxidativo e ao envelhecimento acelerado em animais.
O estresse psicológico imposto por um ambiente social e geofísico ameaçador também acelera os processos de envelhecimento e pode levar à adiposidade (maior acúmulo de gordura corporal). A biodiversidade reduzida em ambientes urbanos pode levar à perda de diversidade na microbiota intestinal associada a um aumento na prevalência de asma, doenças alérgicas e inflamatórias intestinais, diabetes e obesidade. Também deve ser observado que os produtos farmacêuticos usados regularmente, como inibidores da bomba de prótons e anti-inflamatórios não esteroidais, podem contribuir para uma diminuição na diversidade do microbioma.
A figura abaixo descreve como diferentes níveis do exposoma podem ser explorados para permitir intervenções para melhorar o tempo de saúde. A biomimética oferece uma visão clara sobre como o exposoma pode ser modificado para melhorar o tempo de saúde no homem. Esse conceito tem sido amplamente utilizado na engenharia há algum tempo, mas só foi adotado com moderação pela ciência biomédica.
Biomimética é a ciência que se inspira na natureza para criar soluções inovadoras para os desafios da humanidade.
Os efeitos salutogênicos podem ser impulsionados pela biofilia, ou seja, uma tendência inata de se conectar com ambientes naturais, características das quais foram benéficas evolutivamente. Isso foi incorporado ao conceito de design de construção biofílica, mas pode ser aprimorado por uma abordagem biomimética para melhorar a saúde das populações humanas sujeitas aos efeitos das mudanças climáticas.
A figura acima traz uma representação esquemática do exposoma, definindo diferentes níveis de interação com o (epi)genoma. Intervenções potenciais para mitigar os efeitos da alostática cumulativa e subsequentes problemas de saúde são indicados ao lado dos respectivos níveis de exposoma, do nível ambiental macrogeofísico ao nível de fisiologia celular e microtecido. Os resultados potenciais são listados no lado direito dos respectivos níveis.
A modulação do exposoma é viável e eficaz para melhorar a saúde humana. Estratégias individuais, cumulativas e sinérgicas que operam em todos os níveis do exposoma oferecem meios "fáceis de fazer" e muitas vezes econômicos para melhorar a saúde na população em geral e combater a doença do envelhecimento. Em essência, eles podem reduzir a lacuna entre o tempo de saúde e a expectativa de vida, aumentando os anos de vida saudável.
Estes conhecimentos fazem parte do campo da Gerociência, que pesquisa a relação entre ambiente, envelhecimento e doenças, fornecendo novos caminhos para intervenções destinadas a mitigar os efeitos de doenças relacionadas à idade e "comprimir" o período de morbidade para as décadas finais da vida.
