A influência do estresse psicológico na iniciação e progressão do câncer

Trânsito, contas a pagar, casamento e outros relacionamentos, criação de filhos, violência urbana, trabalho excessivo são alguns dos fatores que contribuem para o estresse psicológico. Quando o estresse é excessivo ou prolongado pode prejudicar o funcionamento normal e aumentar o risco de perturbações somáticas e de saúde mental.

O estresse crônico também pode participar no aparecimento e da progressão do câncer, influenciando o eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HPA), o Sistema Nervoso Simpático (SNS), a liberação de citocinas inflamatórias e os níveis de neurotransmissores como ocitocina e dopamina.

Afrisham et al. 2019

Durante o estresse crônico, a concentração de catecolaminas aumenta nos tecidos tumorais. O receptor de catecolamina é expresso diferencialmente em diferentes tipos de tumores, como adenoma hipofisário, câncer de mama e câncer de próstata.

Os receptores adrenérgicos (ADRs) são marcadamente expressos nas células cancerosas e no microambiente tumoral, como adipócitos, macrófagos, fibroblastos e células endoteliais. Quando as vias de sinalização destes receptores são ativadas, elas podem alterar a função e a atividade das células tumorais e o microambiente tumoral, incluindo o impedimento da apoptose (morte celular), o menor reparo do DNA, bem como o aumento da secreção do fator angiogênico.

A norepinefrina (NE) ativa α-ADR que induz a migração e proliferação das células progenitoras endoteliais (CEPs) através da ativação da via PI3K/Akt/NOS endotelial (eNOS). Além disso, a NE eleva o número de CPEs, bem como a concentração do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) na circulação sanguínea.

Os macrófagos desempenham um papel importante na inflamação crônica e a presença destas células promove a progressão do câncer. Estas células contribuem para os processos de angiogênese e proliferação celular, libertando assim diferentes citocinas, incluindo TNF-α, IL-6 e VEGF.

As citocinas levam ao aumento do crescimento tumoral, angiogênese e metástase nas células tumorais e no microambiente tumoral. Foi implicado que o nível aumentado de IL-6 aumenta a capacidade de invasão das células do melanoma.

A quantidade de dopamina diminui durante o estresse crônico. A dopamina inibe a progressão do câncer e bloqueia a angiogênese mediada por VEGF e a proliferação de células tumorais. Além disso, a dopamina e o agonista do receptor D2 da dopamina (D2R) diminuem o processo de angiogênese e o crescimento celular das células do câncer de pulmão.

O hormônio oxitocina modula o eixo HPA e diminui sentimentos estressantes. Semelhante à dopamina, a ocitocina é reduzida no estresse psicológico crônico. Ouvir música, fazer atividade física, terapia, yoga, ganhar abraços e muito afeto são estratégias que ajudam a reduzir um pouco do estresse.

DIETA CETOGÊNICA PARA REDUÇÃO DE CITOCINAS INFLAMATÓRIAS NO CÂNCER

Neste outro artigo apresentei o efeito Warburg e o uso das estratégias cetogênicas para a redução da glicemia e dos níveis de insulina, a fim de combater o câncer e evitar sua recidiva.

A dieta cetogênica (KD) é uma dieta pobre em carboidratos e rica em gordura, muito utilizada no tratamento da epilepsia infantil. Pode aumentar o estresse oxidativo dentro do tumor, contribuindo para sua regressão, ao mesmo tempo em que protege células saudáveis (Pinto et al., 2018; Zhang et al., 2020). Precisa de ajuda? Marque aqui sua consulta de nutrição online.

CANABINÓIDES E CÂNCER

O sistema endocanabinóide é um dos principais reguladores da resposta ao estresse. O canabidiol (CBD) contribui para a redução significativa da resposta ao stress (Henson et al., 2021).

Estudos também mostram a capacidade dos canabinóides de combater as células cancerígenas. Os canabinóides apresentam uma variedade de efeitos anticancerígenos ao perturbar as vias de sinalização envolvidas na transformação maligna e na progressão do tumor. Podem iniciar apoptose e autofagia, montar respostas inflamatórias contra células cancerígenas e bloquear processos angiogênicos e metastáticos através de diferentes mecanismos, como inibição de COX2.

Por exemplo, o ovário possui receptores CB1 e CB2. Alguns estudos mostram uma expressão dependente do grau do tumor dos receptores CB1 no câncer de ovário.

Foi relatado que os receptores canabinóides e seus ligantes endógenos são geralmente regulados positivamente nas células e tecidos cancerosos quando comparados aos não cancerosos. A expressão dos vários componentes do sistema endocanabinóide não é homogênea em todos os cânceres e os mecanismos são complexos.

Assim, ainda há muita pesquisa a ser feita e é muito complicado interpretar os resultados como níveis plasmáticos e teciduais locais de vários componentes do sistema endocanabinóide. Portanto, não se automedique e sempre converse com seu oncologista sobre os melhores tratamentos para o seu caso.

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Pontos positivos e negativos da suplementação de probióticos no câncer

A microbiota é fundamental para uma boa imunidade. Cerca de 70% das células imunes do corpo encontram-se no intestino e a microbiota influencia a receptividade do hospedeiro à imunoterapia.

Os microorganismos podem induzir respostas imunossupressoras, contribuindo para eficácia do tratamento (Garret, 2015). Em modelo experimental de tumor subcutâneo em camundongo, foi observado que a administração de antibiótico oral piorava a resposta à imunoterapia. Isto porque o antibiótico reduz a diversidade da microbiota intestinal.

Em humanos, a qualidade da microbiota também influencia a resposta à imunoterapia (Routy et al., 2018; Cong, & Zang, 2018). Os microorganismos mais associados à melhor resposta terapêutica são bifidobactérias, Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia municiphila e lactobacilos, produtores de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), especialmente butirato. AGCC regulam inflamação e imunidade local.

Algumas bactérias podem ser suplementadas como probióticos. Os probióticos são microorganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem algum benefício para a saúde. Esses micro-organismos pertencem a diferentes gêneros e espécies, tanto de bactérias como de leveduras.

Há muita controvérsia em relação à suplementação de probióticos em pacientes oncológicos. Este artigo destaca pontos positivos e negativos trazidos pelas pesquisas.

Pontos positivos da suplementação de probióticos

• Probióticos podem ter um efeito sinérgico à quimioterapia citotóxica. Por exemplo, L. acidophilus potencializa o efeito da cisplatina e oxaliplatina. Lactobacillus johnsonii potencializa o efeito da ciclofosfamida. Já bifidobactérias (fragilis, breve, longum, adolescentis) potencializam o efeito da imunoterapia Anti-CTLA4 e Anti-PDL1 (Roy, & Trinchieri, 2017).

• Probióticos aumentam células NK, as quais possuem efeito antitumoral (Aziz, &. Bonavida, 2016), reduzem a incidência de diarreia em pacientes com câncer (Hassan et al., 2018) e melhoram a eficácia terapêutica na imunoterapia e aumentam sobrevida global (Routy et al., 2018).

Probióticos também ajudam a restaurar a microbiota e lutar contra bactérias patogênicas, além de terem efeito antiinflamatório (Vivarelli et al., 2019)

Contraindicações do uso de probióticos

• Pacientes imunocomprometidos, críticos ou com cateter venoso central não devem consumir probióticos contendo S. boulardii (Cohen et al., 2010; Hassan et al., 2018), pelo aumento do risco de sepse, endocardite, infecção (Di Cerbo et al., 2016).

• Existem relatos de fungemia em pacientes queimados extensos e pacientes com câncer de cabeça e pescoço após uso de S. cervesiae (Stefanatou et al., 2011; Henry et al., 2004).

• Não recomendado em causa de intolerância histamínica ou alto nível de aminas locais (Vivarelli et al., 2019)

O paciente com câncer deve estar sempre sendo reavaliado, pois o probiótico pode ser prescrito em alguns momentos, mas não em outros. Quando não é possível usar probiótico podemos usar biomamps.

O consenso nacional de nutrição oncológica indica que, em casos de neutropenia (neutrófilos ≤ 1.000 células/mm3) não é indicado o uso de probióticos e nem mesmo vegetais fermentados e sementes germinadas.

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Dieta, microbiota e câncer de cólon

A microbiota intestinal pode ser considerada um órgão acessório, com funções importantíssimas para o ser humano. Possui atividades metabólicas, produzindo ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), fatores antimicrobianos, enzimas digestivas e vitaminas. Contribui para o desenvolvimento de um sistema imunológico saudável. Em situações de desequilíbrio, a microbiota aberrante (disbiótica) aumenta o risco de câncer colorretal.

O câncer colorretal é uma das principais causas de mortes por câncer entre homens e mulheres adultos. Uma série de mutações e alterações epigenéticas vão acumulando-se lentamente ao longo de décadas, levando a um ganho de função em oncogenes e a uma perda de função de genes supressores de tumor.

Embora a susceptibilidade genética herdada tenha um papel fundamental num subconjunto de casos de câncer de cólon e reto, a grande maioria dos casos são esporádicos (não herdados). Alguns fatores de risco para este tipo de câncer são dieta ocidental, tabagismo, obesidade, diabetes, consumo de álcool, disbiose intestinal e exposição a agentes cancerígenos.

A microbiota saudável é fundamental para a integridade da barreira intestinal, proteção contra danos ao DNA, inibição da disbiose e formação de biofilmes, redução da inflamação, prevenção do câncer e, no caso de doença, melhoria da eficácia da quimioterapia e imunoterapia (Drewes, Housseau, & Sears, 2016).

As interações entre a microbiota intestinal e o câncer são complexas. Contudo, uma microbiota variada e estável possui um papel protetor, melhorando a função de barreira epitelial/mucosa, aumentando AGCC com função protetora, reduzindo a inflamação e regulando a imunidade. Além disso, em pacientes com câncer, uma microbiota saudável melhora as respostas antitumorais das células T após quimioterapia e imunoterapia.

DIETA CETOGÊNICA NO TRATAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL

A dieta cetogênica se distingue por seu baixo teor de carboidratos (~5% da ingestão calórica total), proteína moderada (~15% da ingestão calórica total) e alto teor de gordura (~80% da ingestão calórica total). Quando a ingestão de carboidratos é reduzida, a oxidação dos ácidos graxos atinge o pico e a produção de acetil-CoA aumenta nas mitocôndrias do fígado.

O acetil-CoA então entra no ciclo do ácido cítrico junto com o oxaloacetato. Quando o oxaloacetato se esgota e sua quantidade não chega ao equilíbrio do ciclo cítrico, o acetil-CoA passa a produzir os corpos cetônicos acetoacetato e β-hidroxibutirato (βHB) como fonte alternativa de energia para tecidos fora do fígado. Esses corpos cetônicos podem controlar o uso de substrato, inflamação, estresse oxidativo, processos catabólicos e expressão gênica.

O βHB fornece mais trifosfato de adenosina (ATP) por mol de substrato em comparação com o piruvato. A cetose é alcançada quando o βHB no sangue atinge concentrações ≥ 0,5 mmol/L. A enzima metabólica succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferase (SCOT) não está presente no fígado, portanto, as células do fígado não podem usar corpos cetônicos para obter energia. Assim, o acetoacetato e o βHB podem deixar o fígado e entrar na corrente sanguínea para serem distribuídos para diferentes tecidos.

No entanto, tumores não podem fazer uso de corpos cetônicos porque eles não expressam uma ou mais das enzimas β-hidroxibutirato desidrogenase (β-OHBDH) ou SCOT, privando-os, portanto, da energia necessária para progressão e sobrevivência. A maior parte dos tumores utiliza glicose e glutamina e obtém energia a partir da fermentação destes substratos. Falo mais sobre este tema neste outro artigo.

Cetogênese (produção de corpos cetônicos) ocorre no fígado, quando a glicemia cai (Tamraz, Ghossaini, & Temraz, 2023)

Uma característica do metabolismo do câncer é um aumento na captação de glicose, o que leva a níveis elevados de insulina, que por sua vez eleva o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), aumentando a proliferação tumoral.

Corpos cetônicos possuem efeito anti-tumoral

Células tumorais no cérebro, mama e cólon não são capazes de empregar cetonas como fonte de energia na dieta. Assim, quando carentes em glicose e glutamina, começam a morrer. Outros estudos mostram que o mesmo pode ocorrer em células tumorais de próstata, pulmão, estômago e pâncreas.

Em pacientes passando por tratamento contra o câncer, uma dieta baixa em carboidratos ou cetogênica melhoram a qualidade de vida, normalizam o peso corporal. Ajudam a controlar náuseas e fadiga, comum durante a quimioterapia, além de prevenir a perda de massa muscular magra.

Para atingir a cetose terapêutica, é necessária a adesão estrita à dieta e isso muitas vezes é difícil. A adesão é baixa em pacientes terminais, não sendo recomendada nestes casos.

Para facilitar a entrada em cetose é possível o uso de suplementação de cetona exógena, como ésteres de cetona (forma líquida), sais de cetona (forma de pó), cápsulas de butirato (C4) ou simplesmente triglicerídeos de cadeia média (TCM).

O TCM é rapidamente absorvido, possui alta densidade energética, dissolve-se em água e não têm sabor. Se a suplementação com TCM não for bem tolerada, com sintomas de diarreia, dispepsia ou flatulência reduza a quantidade ou substitua por ésteres de cetonas.

Os ésteres de cetonas são totalmente convertidos nos corpos cetônicos βHB e acetoacetato. Infelizmente, estes suplementos ainda são bastante caros e inviáveis para muitos pacientes, cuja única opção é mesmo a dieta cetogênica restrita.

Para atingir a cetose com a dieta cetogênica costumam ser necessários alguns dias, enquanto com a suplementação de cetona exógena os níveis de β-HB são elevados de forma aguda rapidamente. O βHB desempenha um papel importante em diversas vias associadas ao câncer, como IGF, PI3K, mTOR e TNFα. Ao regular estas vias, o estado de cetose reduz o crescimento tumoral.

Embora ainda existam poucos estudos na área, vários ensaios clínicos registrados estão atualmente em andamento para investigar a dieta cetogênica como opção terapêutica de suporte em vários tipos de câncer (mama, cérebro, próstata, colorretal e renal). Antes de começar qualquer terapia adicional converse com seu oncologista e seu nutricionista. Contanto que você não abra mão do seu tratamento convencional, a visão mais recente da medicina é que a dieta cetogênica não trará prejuízos, caso queira tentar.

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