A microbiota intestinal tem muitas funções e beneficia o ser humano contribuindo para a digestão de alimentos, produção de vitaminas e defesa contra cepas patogênicas. Interage com o organismo humano por meio de contato direto (por exemplo, por meio de antígenos de superfície) e moléculas solúveis, que são produzidas pelo metabolismo microbiano. A existência do chamado eixo intestino-cérebro de comunicação bidirecional entre o trato gastrointestinal e o sistema nervoso central (SNC) também suporta uma via de comunicação entre a microbiota intestinal e os circuitos neurais do hospedeiro, incluindo o SNC.
Vários metabólitos microbianos que apresentam propriedades neuroativas foram descritos: (i) moléculas gasosas, como monóxido de carbono, sulfeto de hidrogênio e óxido nítrico; (ii) Ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) como n-butirato, propionato e acetato; (iii) aminas, como putrescina, espermidina, espermina e cadaverina, que demonstraram estar envolvidas nas respostas do SNC ao estresse.
Curiosamente, as bactérias podem produzir uma ampla gama de moléculas que imitam os hormônios humanos. Por exemplo, o dipeptídeo muramil (semelhante à serotonina) e o indol (semelhante à melatonina) podem causar sono e sonolência, enquanto o lipopolissacarídeos (LPS) de bactérias Gram-negativas podem atuar diretamente sobre células da tireoide, por meio de receptores do tipo toll like (especialmente TLRs tipo 4) e regulam positivamente a expressão do gene da tireoglobulina.
Por outro lado, foi demonstrada a resposta direta das bactérias a alguns dos peptídeos reguladores/moléculas neuroativas secretadas pelas células enteroendócrinas e/ou pelo sistema nervoso humano, o que indica a presença de receptores neuromoduladores/neurotransmissores no envelope bacteriano. Por exemplo, os hormônios do estresse epinefrina e norepinefrina aumentam o crescimento in vitro de E. coli em mais de quatro ordens de grandeza e a proporção Clostridium/Bacteroides no intestino humano. O Vibrio cholerae pode responder à epinefrina e à norepinefrina (aumentando a taxa de crescimento, a motilidade natatória e a produção de fatores de virulência, como o fenótipo de sequestro de ferro) por meio de proteínas sensoras específicas.
As hipóteses mais avançadas consideram que as bactérias comensais contribuem para a comunicação cérebro-intestino, através de mediadores químicos partilhados, e isto faz parte dos mecanismos de homeostase que ajudam a manter a estabilidade da microbiota intestinal e possivelmente as funções e comportamento do cérebro. Essa “via de mão dupla” mediada por neuroquímicos é um dos princípios que sustenta a ciência da endocrinologia microbiana.
A comunicação bidirecional entre a microbiota intestinal e o sistema nervoso central (SNC) pode ocorrer através de múltiplas vias diretas ou indiretas. Estes incluem mecanismos endócrinos, imunológicos e neurais (Mazzoli, & Pesione, 2016)
Produção Bacteriana de Glutamato e GABA
L-Glutamato (Glu) e ácido γ-aminobutírico (GABA) são conhecidos principalmente por seu papel como os principais neurotransmissores no SNC de mamíferos, com funções excitatórias e inibitórias, respectivamente. Várias cepas bacterianas são capazes de produzir Glu. Bactérias corineformes, como Corynebacterium glutamicum, Brevibacterium lactofermentum e Brevibacterium flavum, têm sido amplamente utilizadas para a produção fermentativa industrial de Glu. Cepas LAB pertencentes a Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei e Lactococcus lactis também são capazes de sintetizar Glu. Um estudo recente revelou que cerca de 15% das cepas de LAB isoladas de alimentos fermentados asiáticos são produtoras de Glu.
Bactérias podem sintetizar GABA através da descarboxilação de Glu pela enzima glutamato descarboxilase (GAD). O GAD foi encontrado em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, onde está associado a sistemas que estão envolvidos na homeostase do pH e na geração de energia metabólica. Entre os microrganismos que são geralmente reconhecidos como seguros ou promotores da saúde, vários LAB (por exemplo, cepas pertencentes aos gêneros Lactobacillus, Lactococcus e Streptococcus) e cepas de Bifidobacterium foram relatados como biossintetizando GABA. A relação bioquímica entre Glu e GABA vai muito além desta atividade moduladora reciprocamente, uma vez que Glu e GABA são facilmente interconvertidos.
Glu é sintetizado in situ no SNC, uma vez que não consegue passar a barreira hematoencefálica (BHE). Glu é acumulado em vesículas e, após estimulação adequada, liberado no espaço sináptico, onde pode se ligar a um painel de receptores Glu (GluRs) que podem ser encontrados em neurônios pós-sinápticos. GluRs diferem com base em seu mecanismo de ação (por exemplo, receptores ionotrópicos, iGluR ou metabotrópicos, mGluR, Glu) e capacidade de resposta farmacológica [por exemplo, N-metil D-aspartato, NMDA ou α-amino-3-hidroxi-5 ácido -metilisoxazol-4-proprinoico (AMPA) ou receptores sensíveis ao cainato]. Os receptores ionotrópicos controlados por ligantes medeiam respostas sinápticas rápidas regulando diretamente o influxo de íons.
Os receptores metabotrópicos são acoplados às proteínas G e modulam cascatas de transdução de sinal mais lentas. Qualquer excesso de Glu presente na fenda sináptica é absorvido pelas células gliais ou neurônios para evitar a excitação prolongada dos neurônios pós-sinápticos, o que pode levar à morte celular. Glu na glia é desaminado oxidativamente em α-KG [pela Glu desidrogenase (GluDH)] ou convertido em Gln pela Gln sintetase. A Gln é liberada das células gliais, captada pelos neurônios pré-sinápticos [via transportadores de Gln (GlnT)], e é então convertida de volta em Glu pela glutaminase. Além de seu papel na neurotransmissão, o Glu também está envolvido em outros processos neurais, como o desenvolvimento neuronal e a plasticidade sináptica.
Neurônios pré-sinápticos inibitórios convertem Glu em GABA através da enzima GAD e o empacotam em vesículas através de transportadores vesiculares de GABA (vGATs). Novamente neste caso, Gln é uma fonte alternativa de Glu. Os múltiplos receptores GABA que estão presentes nos neurônios pós-sinápticos incluem receptores ionotrópicos (GABAA, GABAC) e metabotrópicos (GABAB). Além do GABA, esses receptores são possivelmente modulados por vários outros compostos, por exemplo, barbitúricos, baclofeno, benzodiazepínicos e esteróides Qualquer excesso de GABA não ligado é eliminado pelas células gliais através dos transportadores de GABA (GAT-1). O GABA é então convertido pela GABA transaminase (GABA-T) em semialdeído succínico, com biossíntese concomitante de Glu.
Glu/GABA: do intestino ao cérebro
Vimos que várias bactérias, incluindo bactérias probióticas e bactérias que colonizam o trato gastrointestinal humano, são capazes de produzir Glu ou GABA. O Bifidobacterium dentium, um produtor de GABA, é capaz de atenuar a sensibilidade dos neurônios dos gânglios da raiz dorsal em ratos. Até o momento, a maioria dos estudos sobre os efeitos do Glu/GABA em humanos preocupam-se Glu/GABA dietético.
Glu e GABA podem ser encontrados nos alimentos como componentes naturais ou como suplementos alimentares. Glu está entre os aminoácidos mais abundantes (8–10%) encontrados nas proteínas dietéticas. Além disso, o glutamato monossódico é amplamente utilizado como aditivo de sabor em alimentos. O GABA é relativamente abundante em alimentos vegetais, como germes e brotos de arroz integral, espinafre, cevada e brotos de feijão, onde foram detectadas concentrações de GABA entre 300 e 720 nmol/g de peso seco, embora mais altos níveis são encontrados em alimentos fermentados. Nos últimos anos, a utilização do GABA como suplemento alimentar aumentou progressivamente, tanto para alívio da ansiedade quanto na melhoria da qualidade do sono.
Pelo menos cinco estudos diferentes relataram que a administração oral de GABA ou alimentos/bebidas suplementados com GABA (quantidades correspondentes de GABA de cerca de 50-100 mg) teve efeitos positivos na saúde humana. Esses efeitos incluem: (i) a redução do estresse psicológico em pessoas que realizaram tarefas aritméticas, (ii) a redução do estresse em indivíduos expostos a altura; (iii) uma maior capacidade de executar ações planeadas priorizadas.
Podem ser hipotetizadas múltiplas vias pelas quais o Glu / GABA intestinal luminal pode afetar o SNC, incluindo seu transporte através do intestino e da BBB e sua detecção através de terminais aferentes que inervam o trato gastrointestinal.
Vias potenciais para Glu/GABA luminal no intestino (de origem dietética ou da microbiota intestinal) para influenciar o sistema nervoso (Mazzoli, & Pesione, 2016)
Vários transportadores que medeiam a absorção de Glu foram encontrados na membrana apical das células epiteliais GI, principalmente no intestino delgado e também no estômago. Glu é um dos principais nutrientes dos enterócitos. Apenas uma pequena percentagem (entre 5 e 17%, dependendo dos estudos) do Glu ingerido é transportada para a circulação portal, mas isto geralmente não afecta grandemente a concentração de Glu no plasma. Além disso, um aumento da concentração plasmática de Glu (após a ingestão de Glu) não afeta necessariamente a concentração de Glu nos tecidos cerebrais, uma vez que é geralmente reconhecido que o Glu não pode passar pela BBB. Um aumento de 20 vezes (ou mais) na concentração plasmática de Glu foi considerado necessário para acessar os tecidos cerebrais em roedores. O alcance de uma concentração tão elevada de Glu no plasma após a ingestão alimentar (ou biossíntese de Glu pela microbiota intestinal) parece bastante improvável.
No que diz respeito aos transportadores de GABA, eles são encontrados principalmente no SNC. No entanto, foi demonstrada a ligação H+/GABA através da membrana apical das células epiteliais intestinais humanas (Caco-2). Além disso, transportadores de GABA foram detectados na membrana basolateral das células Caco-2. Estas descobertas sugerem que o GABA luminal deve ser capaz de atravessar a barreira intestinal e possivelmente atingir alvos extra-intestinais. Na verdade, foi relatado que o GABA administrado por via oral em ratos aumentou a concentração de GABA no sangue, com um pico após 30 min. No entanto, a capacidade do GABA de cruzar a BBB ainda é controversa. Alguns estudos também sugeriram que a permeabilidade da BBB ao GABA poderia diminuir com o aumento da idade. De qualquer forma, uma ação direta do Glu intestinal luminal e / ou GABA no SNC não pode ser excluída, embora sejam necessários mais estudos in vivo para confirmar esta hipótese.
Probióticos para o tratamento de transtornos psiquiátricos?
A neuroendocrinologia microbiana aborda a capacidade dos probióticos de sintetizar e responder a compostos neuroativos e, assim, afetar os processos neurológicos do hospedeiro e, às vezes, a fisiologia geral do hospedeiro. Vários estudos forneceram evidências sobre a capacidade das cepas probióticas de modular o humor e as respostas ao estresse dos humanos e de reduzir a ansiedade e a depressão. Por exemplo, a administração de Bifidobactérias e lactobacillus pode aumentar os níveis de melatonina salivar matinal, reduzindo assim os sintomas da síndrome do intestino irritável. Também foi relatada uma modulação direta da atividade dos neurônios mioentéricos por produtos de fermentação não identificados de Bifidobacterium longum exibindo efeitos ansiolíticos.
Alterações nos circuitos Glu/Gln/GABA no SNC têm sido relatadas para transtornos de ansiedade generalizada, bem como em outras condições psiquiátricas, como transtorno depressivo maior (TDM), transtorno afetivo bipolar (TAB), transtorno maníaco-depressivo e esquizofrenia.
A maioria dos antidepressivos (como os tricíclicos), embora tenham um efeito positivo no humor dos humanos, não aliviam e podem até agravar os sintomas cognitivos ou prejudicar a vigilância (por exemplo, inibidores seletivos da recaptação de 5-HT), e podem causar dependência (por exemplo, benzodiazepínicos). Encontrar terapias alternativas ou adjuvantes é, portanto, uma prioridade de investigação e, a este respeito, a utilização de bactérias neuromoduladoras ou dos chamados psicobióticos é uma perspectiva fascinante.
Pessoas com GABA adequado tendem a ser mais calmas, pacientes, organizadas, estáveis emocionalmente. A falta aumenta nervosismo, irritação, falta de paciência, ansiedade, insônia, justamente pelo desequilíbrio em relação a outros neurotransmissores.
Curiosamente, os efeitos ansiolíticos e antidepressivos da ingestão de Lactobacillus rhamnosus JB-1 em camundongos envolvem uma redução nos níveis plasmáticos de corticosterona e alterações nos padrões de expressão dos receptores GABAA e GABAB em áreas específicas do cérebro. Esses efeitos foram mediados pela comunicação intestino-cérebro através do nervo vago.
Embora a produção de GABA tenha sido especulada como o fator chave na a capacidade de um Lactobacillus helveticus –B. longum para reduzir comportamento(s) semelhante(s) à ansiedade, os efeitos probióticos observados na saúde psicológica de um hospedeiro são geralmente provavelmente o resultado de múltiplas interações com o hospedeiro.
Nootrópicos que estimulam GABA
Além da modulação intestinal, em minhas consultas busco trabalhar com nootrópicos como:
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