Por que utilizar a metabolômica nos transtornos do neurodesenvolvimento?

Os transtornos do neurodesenvolvimento, como o Transtorno do Espectro Autista (TEA) e o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), são condições complexas que resultam da interação entre fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. Embora a genética ajude a identificar predisposição, ela não explica sozinha as alterações funcionais presentes em cada indivíduo.

É nesse contexto que a metabolômica ganha destaque. Essa ciência analisa centenas de metabólitos presentes em amostras biológicas, como urina, sangue, saliva e fezes, fornecendo um retrato do metabolismo em tempo real. Em outras palavras, mostra como genes, alimentação, microbiota, mitocôndrias, sistema imunológico e ambiente estão interagindo naquele momento.

Nos últimos anos, dezenas de estudos demonstraram que pessoas com TEA e TDAH apresentam perfis metabólicos distintos dos indivíduos neurotípicos, abrindo novas possibilidades para compreensão da fisiopatologia, estratificação de pacientes e desenvolvimento de abordagens mais personalizadas.

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Metabolômica no Transtorno do Espectro Autista

O TEA é o transtorno do neurodesenvolvimento com maior número de estudos metabolômicos publicados. Apesar da heterogeneidade clínica, diversos trabalhos identificam alterações recorrentes em vias metabólicas semelhantes.

Entre as alterações mais frequentemente encontradas estão:

• metabolismo dos aminoácidos;

• produção de energia mitocondrial;

• metabolismo de ácidos graxos;

• metabolismo das purinas;

• estresse oxidativo;

• metabolismo relacionado à microbiota intestinal.

Essas alterações sugerem que diferentes mecanismos biológicos podem contribuir para manifestações semelhantes do autismo.

Biomarcadores promissores

Um dos maiores avanços veio do projeto Children's Autism Metabolome Project (CAMP), que identificou diferentes metabotipos (subgrupos metabólicos) em crianças com autismo.

Foram utilizados metabólitos como:

• lactato;

• piruvato;

• succinato;

• glicina;

• ornitina;

• 4-hidroxiprolina;

• relações envolvendo α-cetoglutarato.

Quando combinados em painéis, esses biomarcadores alcançaram aproximadamente 53% de sensibilidade e 91% de especificidade para triagem do TEA (Smith et al., 2020).

Diversos outros estudos também identificaram alterações consistentes envolvendo:

• triptofano;

• via das purinas;

• metabolismo da glutationa;

• função mitocondrial.

Mais recentemente, novos candidatos vêm sendo investigados, incluindo:

• FAHFA (Fatty Acid Esters of Hydroxy Fatty Acids);

• ácido DL-2-hidroxiestárico;

• ácido docosapentaenoico;

• adenosina;

• octenoilcarnitina (C8:1).

Dependendo do biomarcador estudado, alguns apresentaram áreas sob a curva (AUC) variando entre 0,67 e 0,96, indicando potencial para futura aplicação clínica, embora ainda necessitem de validação.

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Metabolômica no TDAH

A literatura sobre metabolômica no TDAH é menor quando comparada ao autismo, mas cresce rapidamente.

Os estudos apontam alterações principalmente em:

• aminoácidos;

• catecolaminas;

• metabolismo dos ácidos graxos;

• melatonina;

• via do triptofano-cinurenina.

Essas alterações são biologicamente coerentes com mecanismos envolvidos na atenção, impulsividade, comportamento e função executiva.

Biomarcadores em investigação

Um dos estudos mais promissores identificou um painel urinário composto por apenas três metabólitos:

• FAPy-adenina;

• ácido 3-metilazelaico;

• fenilacetilglutamina.

Esse painel apresentou AUC de 0,918 para discriminar indivíduos com TDAH (Tian et al., 2022), resultado bastante promissor, embora ainda necessite de replicação em populações independentes.

AUC significa Área Sob a Curva (Area Under the Curve), geralmente referindo-se à curva ROC (Receiver Operating Characteristic).

É uma medida estatística utilizada para avaliar a capacidade de um biomarcador ou teste em diferenciar corretamente indivíduos com e sem uma determinada condição.

As vias metabólicas mais frequentemente alteradas incluem:

• tirosina;

• leucina;

• metabolismo lipídico;

• dopamina;

• serotonina;

• via da cinurenina.

Alterações compartilhadas entre TEA e TDAH

Apesar das diferenças clínicas, os estudos mostram que TEA e TDAH compartilham diversas alterações metabólicas.

Entre elas destacam-se:

• aumento do estresse oxidativo;

• disfunção mitocondrial;

• alterações no metabolismo energético;

• desequilíbrios de neurotransmissores;

• alterações no metabolismo dos ácidos graxos;

• alterações no metabolismo dos aminoácidos;

• disfunções na via do triptofano-cinurenina.

Esses achados sugerem que parte dos mecanismos biológicos envolvidos nos dois transtornos pode ser comum, refletindo processos de neuroinflamação, alterações mitocondriais e resposta ao ambiente.

No entanto, o TEA apresenta uma base de evidências muito mais ampla, incluindo estudos em plasma, urina, saliva e fezes, além de metabólitos relacionados à microbiota, como ácido hipúrico e ácido salicilúrico.

A metabolômica já pode diagnosticar autismo ou TDAH?

A resposta é não. Apesar dos avanços, não existe atualmente nenhum teste metabolômico validado para diagnóstico clínico isolado do TEA ou do TDAH.

Os estudos mostram excelente potencial para:

• identificar subgrupos biológicos (metabotipos);

• compreender mecanismos fisiopatológicos;

• auxiliar na estratificação de risco;

• monitorar alterações metabólicas;

• apoiar estratégias de medicina de precisão;

• direcionar intervenções nutricionais e metabólicas individualizadas.

Entretanto, fatores como idade, sexo, genética, microbiota, alimentação, uso de medicamentos e comorbidades influenciam fortemente o metaboloma. Por isso, ainda são necessários estudos multicêntricos e protocolos padronizados antes que esses biomarcadores possam ser incorporados à prática clínica.

O futuro da metabolômica na medicina personalizada

A metabolômica representa uma das ferramentas mais promissoras da medicina de precisão aplicada aos transtornos do neurodesenvolvimento. Em vez de considerar todos os indivíduos com TEA ou TDAH como um grupo homogêneo, ela permite identificar diferentes perfis metabólicos, que podem responder de maneira distinta às intervenções nutricionais, farmacológicas e comportamentais.

Quando integrada à genômica, epigenômica, microbiômica e proteômica, a metabolômica amplia significativamente nossa compreensão sobre a biologia desses transtornos e aproxima a prática clínica de uma abordagem verdadeiramente personalizada.

Embora ainda não seja um exame diagnóstico, seu valor como ferramenta de investigação funcional cresce rapidamente e deverá ocupar um papel cada vez mais importante na pesquisa e no acompanhamento clínico dos transtornos do neurodesenvolvimento.

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Referências

• Bradstreet JJ et al. (2010). A case-control study of urinary biomarkers in autism spectrum disorders.

• Brister D et al. (2022). Plasma metabolomics in autism spectrum disorder.

• Che X et al. (2023). Multi-biofluid metabolomics in autism.

• Gevi F et al. (2016). Urinary metabolomics of autism spectrum disorder.

• Jensen LK et al. (2022). Metabolomics in neurodevelopmental disorders.

• Likhitweerawong N et al. (2021). Metabolic alterations in autism.

• Liu Y et al. (2024). Novel plasma biomarkers for autism spectrum disorder.

• Mohammedsaeed W et al. (2025). Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodevelopmental disorders.

• Predescu DV et al. (2024). Metabolomics in ADHD: current evidence and future directions.

• Priyanka P et al. (2025). Lipid biomarkers in autism spectrum disorder.

• Ristori MV et al. (2020). Metabolomic signatures in autism spectrum disorder.

• Smith AM et al. (2020). Children's Autism Metabolome Project (CAMP): metabolic subtyping of autism.

• Smith AM et al. (2023). Autism metabolomics biomarkers: advances and limitations.

• Tian R et al. (2022). Urinary metabolomic biomarkers for attention-deficit/hyperactivity disorder.

• Xie G et al. (2024). Advances in metabolomics biomarkers for autism spectrum disorder.

• Zhou Y et al. (2026). Emerging metabolomic biomarkers in autism spectrum disorder.

Testes genéticos e doença celíaca

Você já fez um teste genético para doença celíaca? Então vale uma pergunta: ele analisou os genes HLA ou apenas alguns SNPs? Essa diferença muda a confiabilidade da resposta.

A doença celíaca é uma doença autoimune desencadeada pelo glúten em pessoas geneticamente predispostas. O diagnóstico é baseado na combinação de sintomas, exames de sangue, testes genéticos e, quando indicada, biópsia do intestino delgado.

Hoje existem testes que analisam apenas alguns SNPs (polimorfismos) e outros que fazem a tipagem completa dos genes HLA, considerada o padrão ouro para avaliar a predisposição genética à doença celíaca.

À primeira vista, os resultados podem parecer semelhantes. Mas eles são obtidos por métodos diferentes e têm níveis de precisão diferentes. Entender essa diferença é fundamental para interpretar corretamente o seu exame e evitar conclusões equivocadas.

Neste post, vou explicar quais são os principais tipos de testes genéticos para doença celíaca, quando cada um é indicado e por que um resultado baseado em SNPs não é a mesma coisa que uma tipagem HLA.

O padrão ouro da avaliação genética é a tipagem HLA-DQA1 e HLA-DQB1. Esse exame identifica diretamente os alelos HLA e determina se a pessoa possui os haplótipos HLA-DQ2.5, HLA-DQ2.2 ou HLA-DQ8, responsáveis pela predisposição genética.

Mas muitos testes de nutrigenética fazem algo diferente. Eles analisam apenas alguns SNPs (polimorfismos), como rs2187668 ou rs7454108.

Imagine que você quer saber se está na cidade chamada DQ2. Com a tipagem HLA, você entra na cidade e lê a placa da prefeitura: "Bem-vindo à cidade DQ2."

Com os SNPs, você permanece na estrada e encontra apenas uma placa dizendo:

➡️ "DQ2 a 5 km."

Essa placa indica que a cidade provavelmente está próxima, mas ela não é a cidade.

Os SNPs são marcadores que costumam acompanhar determinados haplótipos HLA. Eles permitem estimar qual haplótipo a pessoa provavelmente possui, mas não fazem a leitura direta dos genes.

Solicitação de exames genéticos

Cada tecnologia responde a perguntas diferentes. Por isso, dois exames genéticos podem apresentar resultados completamente distintos, mesmo analisando a mesma pessoa.

Vimos que na investigação da doença celíaca, entender qual tecnologia foi utilizada é fundamental. Um teste baseado em SNPs pode apenas estimar a presença dos haplótipos HLA, enquanto a tipagem HLA identifica diretamente os alelos HLA-DQA1 e HLA-DQB1, sendo o método de referência para avaliar a predisposição genética à doença.

Na prática

Se o laudo traz apenas resultados como:

• rs2187668

• rs2395182

• rs7454108

• rs7775228

➡️ foi feito um teste de SNPs, e os haplótipos foram inferidos.

Se o laudo informa:

• HLA-DQ2 positivo

• HLA-DQ8 negativo

ou

• HLA-DQA1*05:01

• HLA-DQB1*02:01

➡️ foi realizada uma tipagem HLA, que identifica diretamente os alelos.

Uma observação importante

Mesmo um WGS de alta qualidade pode identificar os alelos HLA, mas isso só acontece se o laboratório utilizar um algoritmo específico para tipagem HLA (como HLA-HD, xHLA, HLA*LA, entre outros) e incluir esse resultado no laudo. Portanto, fazer um WGS não significa automaticamente que a tipagem HLA foi realizada.

Para investigação da doença celíaca, as diretrizes recomendam solicitar especificamente a tipagem molecular dos genes HLA-DQA1 e HLA-DQB1, e não apenas um exame genômico amplo.

⚠️ Atenção: ter HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 não significa ter doença celíaca. Cerca de 30 a 40% da população possui esses haplótipos, mas apenas cerca de 1% desenvolve a doença. Em compensação, a ausência de DQ2 e DQ8 praticamente exclui o diagnóstico.

Além disso, nenhum teste genético substitui a avaliação clínica. O diagnóstico depende da combinação de predisposição genética, sorologia (anti-transglutaminase tecidual IgA e IgA total, ou testes baseados em IgG quando há deficiência de IgA), e, quando necessário, biópsia intestinal.

⚠️ E um detalhe essencial: durante a investigação, o paciente deve estar consumindo glúten. Retirar o glúten antes dos exames pode levar a resultados falso-negativos e dificultar o diagnóstico.

Modelo de resultado de tipagem HLA

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PANS & PANDAS

Imagine uma criança que, de um dia para o outro, passa a apresentar ansiedade intensa, comportamentos obsessivo-compulsivos, tiques, crises de irritabilidade ou uma queda brusca no desempenho escolar. Em muitos casos, esses sintomas são interpretados inicialmente como um transtorno exclusivamente psiquiátrico. No entanto, para um grupo de crianças, eles podem representar uma resposta inflamatória do sistema imunológico ao invés de um transtorno primário da saúde mental.

É nesse contexto que surgem os conceitos de PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) e PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections).

Primeiro, vamos aos conceitos:

• PANS: Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (Síndrome Neuropsiquiátrica de Início Agudo Pediátrica) - síndrome neuroimunológica caracterizada por início abrupto de sintomas obsessivo-compulsivos e ou restrição alimentar grave, acompanhados de múltiplos sintomas neuropsiquiátricos. O curso costuma ser flutuante, com remissões e recidivas, refletindo ativação e desativação do processo inflamatório cerebral.

• PANDAS: Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (Desordem Neuropsiquiátrica Autoimune Associada a Infecções Estreptocócicas) - é considerado um subtipo de PANS, no qual o gatilho principal é a infecção estreptocócica. Nesses casos, alterações imunológicas como IgM reduzida e linfócitos CD8+ elevados têm sido associadas a maior risco de manifestações neuropsiquiátricas autoimunes.

Como a inflamação pode afetar o cérebro?

Uma das hipóteses mais estudadas envolve a perda temporária da integridade da barreira hematoencefálica (BBB). Essa estrutura protege o cérebro da entrada de moléculas inflamatórias e células do sistema imune.

Durante processos inflamatórios importantes, podem ocorrer:

• aumento de citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α);

• ativação da enzima MMP-9, que favorece a degradação da matriz extracelular;

• alteração das proteínas das tight junctions (claudina-5, ocludina e ZO-1);

• ativação da microglia, as células imunológicas residentes do sistema nervoso central.

Esse ambiente favorece a disfunção neuronal e pode contribuir para o aparecimento dos sintomas neuropsiquiátricos.

Vale ressaltar que esses mecanismos fazem parte das hipóteses fisiopatológicas mais aceitas, mas ainda estão em investigação contínua.

Quais infecções podem atuar como gatilho?

Embora o estreptococo seja o gatilho clássico do PANDAS, em PANS outros agentes também têm sido associados ao início ou agravamento dos sintomas, incluindo:

• Streptococcus pneumoniae;

• Mycoplasma pneumoniae;

• Influenza ;

• SARS-CoV-2;

• Vírus Epstein-Barr;

• Outras infecções respiratórias.

Em algumas crianças, fatores não infecciosos, como estresse fisiológico importante ou processos inflamatórios, também podem atuar como desencadeantes.

Como é o tratamento?

O tratamento depende da gravidade do quadro e dos fatores desencadeantes identificados.

Pode incluir:

• tratamento da infecção quando presente;

• anti-inflamatórios em situações selecionadas;

• imunomodulação em casos específicos;

• terapia cognitivo-comportamental;

• acompanhamento psiquiátrico quando necessário;

• suporte nutricional para corrigir deficiências documentadas.

Em situações moderadas ou graves, alguns pacientes podem se beneficiar de terapias imunológicas, como corticosteroides ou imunoglobulina intravenosa (IVIG), sempre sob avaliação de equipes experientes.

O diagnóstico precoce faz diferença

Reconhecer o padrão de início abrupto dos sintomas pode reduzir atrasos diagnósticos e permitir uma investigação mais direcionada.

Nem toda criança com TOC, ansiedade ou tiques apresenta PANS ou PANDAS. Da mesma forma, nem toda criança com infecção desenvolverá essas síndromes.

Por isso, uma avaliação multidisciplinar é fundamental para diferenciar essas condições de outros transtornos neurológicos, psiquiátricos e metabólicos.