Os transtornos do neurodesenvolvimento, como o Transtorno do Espectro Autista (TEA) e o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), são condições complexas que resultam da interação entre fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. Embora a genética ajude a identificar predisposição, ela não explica sozinha as alterações funcionais presentes em cada indivíduo.
É nesse contexto que a metabolômica ganha destaque. Essa ciência analisa centenas de metabólitos presentes em amostras biológicas, como urina, sangue, saliva e fezes, fornecendo um retrato do metabolismo em tempo real. Em outras palavras, mostra como genes, alimentação, microbiota, mitocôndrias, sistema imunológico e ambiente estão interagindo naquele momento.
Nos últimos anos, dezenas de estudos demonstraram que pessoas com TEA e TDAH apresentam perfis metabólicos distintos dos indivíduos neurotípicos, abrindo novas possibilidades para compreensão da fisiopatologia, estratificação de pacientes e desenvolvimento de abordagens mais personalizadas.
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Metabolômica no Transtorno do Espectro Autista
O TEA é o transtorno do neurodesenvolvimento com maior número de estudos metabolômicos publicados. Apesar da heterogeneidade clínica, diversos trabalhos identificam alterações recorrentes em vias metabólicas semelhantes.
Entre as alterações mais frequentemente encontradas estão:
metabolismo dos aminoácidos;
produção de energia mitocondrial;
metabolismo de ácidos graxos;
metabolismo das purinas;
estresse oxidativo;
metabolismo relacionado à microbiota intestinal.
Essas alterações sugerem que diferentes mecanismos biológicos podem contribuir para manifestações semelhantes do autismo.
Biomarcadores promissores
Um dos maiores avanços veio do projeto Children's Autism Metabolome Project (CAMP), que identificou diferentes metabotipos (subgrupos metabólicos) em crianças com autismo.
Foram utilizados metabólitos como:
lactato;
piruvato;
succinato;
glicina;
ornitina;
4-hidroxiprolina;
relações envolvendo α-cetoglutarato.
Quando combinados em painéis, esses biomarcadores alcançaram aproximadamente 53% de sensibilidade e 91% de especificidade para triagem do TEA (Smith et al., 2020).
Diversos outros estudos também identificaram alterações consistentes envolvendo:
triptofano;
via das purinas;
metabolismo da glutationa;
função mitocondrial.
Mais recentemente, novos candidatos vêm sendo investigados, incluindo:
FAHFA (Fatty Acid Esters of Hydroxy Fatty Acids);
ácido DL-2-hidroxiestárico;
ácido docosapentaenoico;
adenosina;
octenoilcarnitina (C8:1).
Dependendo do biomarcador estudado, alguns apresentaram áreas sob a curva (AUC) variando entre 0,67 e 0,96, indicando potencial para futura aplicação clínica, embora ainda necessitem de validação.
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Metabolômica no TDAH
A literatura sobre metabolômica no TDAH é menor quando comparada ao autismo, mas cresce rapidamente.
Os estudos apontam alterações principalmente em:
aminoácidos;
catecolaminas;
metabolismo dos ácidos graxos;
melatonina;
via do triptofano-cinurenina.
Essas alterações são biologicamente coerentes com mecanismos envolvidos na atenção, impulsividade, comportamento e função executiva.
Biomarcadores em investigação
Um dos estudos mais promissores identificou um painel urinário composto por apenas três metabólitos:
FAPy-adenina;
ácido 3-metilazelaico;
fenilacetilglutamina.
Esse painel apresentou AUC de 0,918 para discriminar indivíduos com TDAH (Tian et al., 2022), resultado bastante promissor, embora ainda necessite de replicação em populações independentes.
AUC significa Área Sob a Curva (Area Under the Curve), geralmente referindo-se à curva ROC (Receiver Operating Characteristic).
É uma medida estatística utilizada para avaliar a capacidade de um biomarcador ou teste em diferenciar corretamente indivíduos com e sem uma determinada condição.
As vias metabólicas mais frequentemente alteradas incluem:
tirosina;
leucina;
metabolismo lipídico;
dopamina;
serotonina;
via da cinurenina.
Alterações compartilhadas entre TEA e TDAH
Apesar das diferenças clínicas, os estudos mostram que TEA e TDAH compartilham diversas alterações metabólicas.
Entre elas destacam-se:
aumento do estresse oxidativo;
disfunção mitocondrial;
alterações no metabolismo energético;
desequilíbrios de neurotransmissores;
alterações no metabolismo dos ácidos graxos;
alterações no metabolismo dos aminoácidos;
disfunções na via do triptofano-cinurenina.
Esses achados sugerem que parte dos mecanismos biológicos envolvidos nos dois transtornos pode ser comum, refletindo processos de neuroinflamação, alterações mitocondriais e resposta ao ambiente.
No entanto, o TEA apresenta uma base de evidências muito mais ampla, incluindo estudos em plasma, urina, saliva e fezes, além de metabólitos relacionados à microbiota, como ácido hipúrico e ácido salicilúrico.
A metabolômica já pode diagnosticar autismo ou TDAH?
A resposta é não. Apesar dos avanços, não existe atualmente nenhum teste metabolômico validado para diagnóstico clínico isolado do TEA ou do TDAH.
Os estudos mostram excelente potencial para:
identificar subgrupos biológicos (metabotipos);
compreender mecanismos fisiopatológicos;
auxiliar na estratificação de risco;
monitorar alterações metabólicas;
apoiar estratégias de medicina de precisão;
direcionar intervenções nutricionais e metabólicas individualizadas.
Entretanto, fatores como idade, sexo, genética, microbiota, alimentação, uso de medicamentos e comorbidades influenciam fortemente o metaboloma. Por isso, ainda são necessários estudos multicêntricos e protocolos padronizados antes que esses biomarcadores possam ser incorporados à prática clínica.
O futuro da metabolômica na medicina personalizada
A metabolômica representa uma das ferramentas mais promissoras da medicina de precisão aplicada aos transtornos do neurodesenvolvimento. Em vez de considerar todos os indivíduos com TEA ou TDAH como um grupo homogêneo, ela permite identificar diferentes perfis metabólicos, que podem responder de maneira distinta às intervenções nutricionais, farmacológicas e comportamentais.
Quando integrada à genômica, epigenômica, microbiômica e proteômica, a metabolômica amplia significativamente nossa compreensão sobre a biologia desses transtornos e aproxima a prática clínica de uma abordagem verdadeiramente personalizada.
Embora ainda não seja um exame diagnóstico, seu valor como ferramenta de investigação funcional cresce rapidamente e deverá ocupar um papel cada vez mais importante na pesquisa e no acompanhamento clínico dos transtornos do neurodesenvolvimento.
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Referências
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