D-2-hidroxiglutarato e os Oncometabólitos: Quando o Metabolismo gera o Câncer

A relação entre o metabolismo e o câncer tem ganhado grande atenção na ciência moderna. Um dos exemplos mais intrigantes dessa conexão é o papel dos oncometabólitos, especialmente o D-2-hidroxiglutarato (D-2HG), uma substância capaz de transformar a bioquímica celular e impulsionar o desenvolvimento de tumores. Mas como uma simples molécula pode ter tanto poder?

A origem da história: acidúria 2-hidroxiglutarática

Já em 1997, pesquisadores observaram que crianças com uma condição metabólica rara chamada acidúria 2-hidroxiglutarática apresentavam uma forte predisposição ao desenvolvimento de tumores cerebrais. Essa doença hereditária é causada por mutações nas enzimas que degradam o 2-hidroxiglutarato, levando ao acúmulo dessa substância no corpo.

Embora essa predisposição ao câncer tenha sido inicialmente considerada secundária diante dos graves sintomas neurológicos da doença — como convulsões, hipotonia e atraso no desenvolvimento —, tudo mudou com a publicação de um estudo revolucionário por Dang e colaboradores (2009).

Esse estudo demonstrou que mutações no gene IDH1 (isocitrato desidrogenase 1), comuns em certos cânceres cerebrais, levavam à produção anormal de D-2HG. Com isso, nasceu o conceito de oncometabólito, um metabólito cuja acumulação promove ativamente a oncogênese.

Como o D-2-hidroxiglutarato promove o câncer?

Em células saudáveis, a enzima IDH1 transforma isocitrato em α-cetoglutarato (α-KG) no ciclo de Krebs. Porém, mutantes IDH1 ou IDH2 adquirem uma função anormal: convertem α-KG em D-2HG, utilizando NADPH como cofator.

O acúmulo de D-2HG causa vários efeitos pró-tumorais:

  • 🧬 Inibição de dioxigenases α-KG-dependentes, incluindo TET2 e desmetilases de histonas → hipermetilação epigenética.

  • ❌ Silenciamento de genes supressores tumorais e ativação de oncogenes.

  • 🚫 Bloqueio da diferenciação celular, mantendo as células em estado progenitor, proliferativo.

  • 🔁 Ativação da via mTOR e estabilização do HIF-1α, promovendo crescimento tumoral e adaptação à hipóxia.

Em resumo, o D-2HG transforma o ambiente intracelular, promovendo proliferação, inibição de apoptose e escape da regulação epigenética — a receita perfeita para a formação de tumores.

Outros oncometabólitos além do D-2HG

Com os avanços da metabolômica, vários outros oncometabólitos foram descobertos nos últimos anos:

Essas moléculas agem de formas similares: inibem enzimas epigenéticas, alteram sinalização celular e promovem reprogramação metabólica.

Tratamento medicamentoso: Inibidores de IDH

A descoberta do papel oncogênico de D-2HG levou ao desenvolvimento de terapias-alvo revolucionárias:

  • Ivosidenibe (Tibsovo®)

    • Alvo: IDH1 mutado

    • Indicação: Leucemia mieloide aguda (LMA), colangiocarcinoma intra-hepático

    • Mecanismo: Bloqueia a produção de D-2HG, restaurando a diferenciação celular

    • Via: Oral

  • Enasidenibe (Idhifa®)

    • Alvo: IDH2 mutado

    • Indicação: LMA recidivada ou refratária

    • Via: Oral

Esses medicamentos atuam diretamente na enzima mutante, reduzindo D-2HG e seus efeitos epigenéticos. Ensaios clínicos também estão em andamento para uso em gliomas e outros tumores IDH-mutados.

E a nutrição, pode ajudar?

Embora não exista dieta capaz de reverter diretamente a mutação IDH ou bloquear a produção de D-2HG, a nutrição pode oferecer apoio complementar:

Estratégias possíveis:

  • Antioxidantes: Vitamina C, polifenóis, N-acetilcisteína

  • Suporte mitocondrial: Coenzima Q10, ácido alfa-lipoico

  • Estimulação de vias reguladoras: Dietas cetogênicas (em pesquisa para gliomas)

Vale lembrar que essas abordagens não substituem o tratamento médico, mas podem auxiliar na regulação do estresse oxidativo e metabolismo celular.

Conclusão

O D-2-hidroxiglutarato é muito mais que um simples subproduto metabólico: ele é uma molécula que redefine o papel do metabolismo na biologia do câncer. Sua descoberta como oncometabólito mudou nossa compreensão da oncogênese e abriu portas para terapias direcionadas inovadoras.

Da observação de uma rara doença metabólica infantil à criação de medicamentos que bloqueiam sua produção, a história do D-2HG exemplifica como genética, bioquímica e medicina translacional podem se unir na luta contra o câncer.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Variantes Genéticas Cruciais para a Saúde da Gestante

Durante a gestação, o corpo feminino passa por transformações fisiológicas profundas que envolvem adaptações metabólicas, hormonais, cardiovasculares e imunológicas. Avanços recentes da genética permitiram identificar polimorfismos (variantes genéticas) que influenciam diretamente essas adaptações, ajudando a entender o risco aumentado de condições como diabetes mellitus gestacional (DMG), hipertensão, disfunções endócrinas e ganho de peso excessivo. Variações de genes podem modificar a saúde da gestante. Contudo, muitas variações podem ser moduladas para prevenção de problemas para mãe e bebê.

Genes Cardíacos

GNB3 (rs5443)

  • Participa da sinalização de receptores acoplados a proteínas G.

  • A variante T está associada a maior risco de hipertensão gestacional e retenção de peso pós-parto.

  • Modulação sugerida: atividade física regular reduz os efeitos adversos desta variante.

Genes do Pâncreas e Metabolismo Glicêmico

TCF7L2 (rs7903146, rs4506565, rs12255372)

  • Fortemente associado à secreção de insulina e DMG.

  • Genótipo TT pode aumentar em até 5x o risco de DMG.

HHEX (rs5015480)

  • Envolvido no desenvolvimento pancreático e regulação de insulina/somatostatina.

KCNQ1 (rs2237892)

  • Afeta canais de potássio em células beta pancreáticas, com impacto na secreção de insulina.

Modulação clínica: monitoramento precoce da glicemia e intervenções como dieta personalizada, uso de incretinas e insulina, quando necessário.

Genes do Tecido Adiposo

ADIPOQ (rs2241766)

  • Codifica adiponectina, hormônio anti-inflamatório e sensibilizador da insulina.

FTO (rs9939609)

  • Associado ao aumento de apetite, obesidade e resistência insulínica.

MIF (rs755622)

  • Participa da resposta inflamatória; sua expressão elevada pode impactar negativamente o ambiente uterino.

Modulação: dieta equilibrada e prática de atividade física ajudam a neutralizar os efeitos do FTO e ADIPOQ. Abordagens anti-inflamatórias podem ser consideradas para MIF.

Genes da Placenta

SHBG (rs6257)

  • Regula a biodisponibilidade de hormônios sexuais, com impacto nos níveis de estrogênio e testosterona.

VEGF (rs2146323 e rs3025039)

  • Fator de crescimento vascular essencial para angiogênese placentária.

Implicação clínica: variantes que afetam esses genes podem prejudicar o fluxo sanguíneo fetal. Avaliação Doppler e suporte vascular podem ser indicados.

Genes do Músculo Esquelético

DIO2 (rs225014)

  • Enzima que ativa o hormônio tireoidiano (conversão de T4 em T3), com impacto no metabolismo.

Modulação: verificação de função tireoidiana materna e suplementação de iodo ou T3 em casos selecionados.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Há relação entre o uso de acetaminofen (paracetamol) e autismo?

O paracetamol, também conhecido como acetaminofen ou acetaminofeno, é um dos fármacos mais indicados para tratamento de febre e/ou dor. Começou a ser usado em 1955, após os estudos de Julius Axelrod, com diferentes nomes comerciais, como Tylenol (EUA), Panadol (Reino Unido), Doliprane (França), Ben-u-ron (Portugal).

Apesar de serem de venda livre na maioria dos países, devemos ter cuidados. Muitos medicamentos para tosse, gripe, contém paracetamol e se a pessoa estiver usando vários fármacos simultaneamente pode ultrapassar a dose segura. Doses altas podem conduzir a falência aguda do fígado (quadro grave, com náuseas e vómitos, mal-estar, confusão mental, dores abdominais, tremores, icterícia). Também existem estudos sobre a segurança do paracetamol na gestação e primeira infância que mostram aumento do risco de transtornos do neurodesenvolvimento.

Por exemplo, o Estudo Nacional de Coorte de Nascimentos da Dinamarca acompanhou 64.322 crianças e mães para investigar a associação entre o uso de paracetamol durante a gravidez e transtornos do espectro autista (TEA). Constatou-se que o uso pré-natal de paracetamol estava associado a um risco aumentado de TEA acompanhado de sintomas hipercinéticos, mas não a outros casos de TEA [1].

Os sintomas hipercinéticos no Transtorno do Espectro Autista (TEA) podem se manifestar como movimentos corporais excessivos e repetitivos, inquietação, dificuldade em manter a atenção e comportamentos impulsivos. É importante ressaltar que nem todas as pessoas com TEA apresentam esses sintomas, e eles podem variar em intensidade e manifestação. 

Uma meta-análise envolvendo 73.881 pares mãe-filho de seis coortes europeias indicou que crianças expostas pré-natalmente ao paracetamol tinham 19% mais probabilidade de apresentar sintomas limítrofes ou clínicos de TEA em comparação com crianças não expostas. A associação foi ligeiramente mais forte entre os meninos [2].

Uma revisão sistemática de 16 estudos, incluindo estudos de coorte e meta-análises, sugeriu uma associação entre o uso materno de paracetamol durante a gravidez e desfechos neurodesenvolvimentais adversos, incluindo TEA e TDAH. O uso prolongado e o aumento da dose foram associados a associações mais fortes [3]. Contudo, dois estudos de 2024 refutam esta associação e defendem que o risco é puramente genético [4][5].

Ainda precisamos de mais estudos, mas todo o cuidado é pouco, principalmente em famílias já com casos diagnosticados de TEA e também após o nascimento. Alguns geneticistas ainda criticam os estudos por não considerarem variações genéticas importantes para o risco de uso de fármacos, como o acetaminofen.

Uma pesquisa online com pais de 1.515 crianças constatou que a exposição pós-natal (após ao nascimento) ao paracetamol antes dos dois anos de idade estava associada ao TEA entre crianças do sexo masculino [6]. Outro estudo baseado em pesquisa constatou que o uso pós-natal de paracetamol estava associado a um risco aumentado de TEA [7].

É sempre importante discutir com o obstetra o uso de medicamentos na gestação. Cerca de 10% das mulheres graves têm febre no primeiro trimestre. A falta de controle aumenta o risco de defeitos congênitos, como fenda palatina e problemas cardíacos.

Por outro lado, não recomenda-se o uso de AINEs (anti-inflamatórios não esteroides), como aspirina e ibuprofeno, durante o terceiro trimestre da gravidez, pois esses medicamentos podem causar o fechamento prematuro de um vaso sanguíneo no feto. Assim, a escolha de antipiréticos e analgésicos deve ser feita com muita cautela para garantir a segurança para mãe e bebê.

O paracetamol ainda costuma ser o mais indicado pois tem um perfil mais seguro do que dipirona, ibuprofeno, aspirina, naproxeno e cetoprofeno. É muito importante que a mulher prepare-se para gravidez, garantindo as melhores condições de saúde possíveis para uma gestação saudável.

CONSULTA DE NUTRIÇÃO PARA PREPARO PARA A GESTAÇÃO

Referências

1) Z Liew et al. Maternal use of acetaminophen during pregnancy and risk of autism spectrum disorders in childhood: A Danish national birth cohort study. Autism research : official journal of the International Society for Autism Research (2015). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26688372/

2) S Alemany et al. Prenatal and postnatal exposure to acetaminophen in relation to autism spectrum and attention-deficit and hyperactivity symptoms in childhood: Meta-analysis in six European population-based cohorts. European journal of epidemiology (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34046850/

3) FY Khan et al. A Systematic Review of the Link Between Autism Spectrum Disorder and Acetaminophen: A Mystery to Resolve. Cureus (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35989852/

4) P Damkier et al. Acetaminophen in Pregnancy and Attention-Deficit and Hyperactivity Disorder and Autism Spectrum Disorder. Obstetrics and gynecology (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39637384/

5) VH Alhqvist et al. Acetaminophen Use During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability. JAMA (2024). doi:10.1001/jama.2024.3172

6) SS Bittker et al. Postnatal Acetaminophen and Potential Risk of Autism Spectrum Disorder among Males. Behavioral sciences (Basel, Switzerland) (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31906400/

7) SS Bittker et al. Acetaminophen, antibiotics, ear infection, breastfeeding, vitamin D drops, and autism: an epidemiological study. Neuropsychiatric disease and treatment (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29910617/

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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