Entendendo o polimorfismo rs4680 do gene COMT

O polimorfismo rs4680 ocorre no gene COMT (Catecol-O-Metiltransferase), que codifica uma enzima responsável pela degradação de catecolaminas como dopamina, adrenalina e noradrenalina. Esse SNP (Single Nucleotide Polymorphism) é uma variação genética que pode influenciar a atividade da enzima e, consequentemente, a modulação de processos cognitivos, emocionais e fisiológicos.

Variantes do rs4680 e Interpretação

Um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) no gene COMT (substituição de DNA G->A resultando em uma variação de aminoácido Val->Met na proteína; resulta em uma estabilidade diferencial da enzima COMT, permitindo que ela quebre a dopamina de forma mais ou menos eficiente.

E enquanto a COMT quebra uma variedade de catecolaminas, incluindo norepinefrina, epinefrina e dopamina, ela desempenha um papel majoritário na regulação dos níveis de dopamina no córtex pré-frontal (CPF). Aqueles com o polimorfismo Val da COMT têm maior atividade enzimática e, portanto, níveis mais baixos de dopamina tônica do CPF. Em contraste, o polimorfismo Met da COMT resulta em menor atividade da COMT e, portanto, níveis mais altos de dopamina tônica do córtex CPF.

1. Val/Val (GG) – Alta atividade da COMT

• Metaboliza dopamina rapidamente

• Associado a menor disponibilidade de dopamina no córtex pré-frontal

• Melhor desempenho em situações de alto estresse (Dickinson, & Elevag, 2010) - o estresse desloca aqueles com polimorfismo Val/Val para mais perto dos níveis ideais de dopamina, melhorando o desempenho

• Maior resistência à dor, mas menor flexibilidade cognitiva

• Queda ainda maior de dopamina com a idade

2. Val/Met (AG) – Atividade intermediária da COMT

• Metabolização equilibrada da dopamina

• Características intermediárias entre Val/Val e Met/Met

3. Met/Met (AA) – Baixa atividade da COMT

• Metaboliza dopamina lentamente

• Maior disponibilidade de dopamina no córtex pré-frontal

• Melhor desempenho em funções executivas e memória de trabalho

• Maior sensibilidade ao estresse e à dor

O estresse aumenta o nível de catecolaminas no córtex pré-frontal. Enquanto indivíduos Met/Met performam bem em condições ótimas, o estresse empurra os níveis de dopamina para níveis supra-ótimos, gerando piora no desempenho.

Modulação e Influências

A interpretação do rs4680 deve considerar fatores ambientais e interações genéticas. Algumas formas de modulação incluem:

• Nutrição: Dietas ricas em polifenóis (chá-verde, cacau) podem inibir a COMT, aumentando a disponibilidade de dopamina, o que pode beneficiar portadores de Val/Val.

• Estresse: Pessoas com Met/Met podem ser mais sensíveis ao estresse psicológico e se beneficiar de técnicas de relaxamento.

• Exercícios físicos: Atividade aeróbica pode aumentar os níveis de dopamina e melhorar a função cognitiva em portadores de Val/Val.

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Genômica do estrogênio

O fígado é um local para a biossíntese de estrogênios, mas também é o principal local para posterior biotransformação dos mesmos. Uma vez que os estrogênios são sintetizados pela aromatase em tecidos periféricos, incluindo o fígado, eles serão liberados para a circulação.

Os estrogênios são absorvidos pelo fígado, onde serão biotransformados posteriormente em diferentes metabólitos. As principais rotas oxidativas da estrona e do estradiol são 2- e 4-hidroxilação pelo citocromo P450 (CYP) 2B1, 1A e 3A. Outras vias oxidativas menores também são identificadas (não mostradas na via). Os derivados 2- e 4-hidroxi (e outros metabólitos) serão posteriormente convertidos em metabólitos 2- e 4-metoxi pela catecol-O-metiltransferase (COMT).

Alterações genéticas podem dificultar a biotransformação e excreção de estrógenos. Metabólitos hidroxilados parecem resultar em danos ao DNA e contribuir para o efeito tumorogênico do estrogênio, os derivados metoxi parecem exibir efeitos cardiovasculares benéficos. A estrona e o estradiol e seus metabólitos sofrem sulfatação por sulfotransferases (SULTs) e glucuronidação por glucoroniltransferases (UGTs). Os sulfatos de estrona e estradiol podem ser desconjugados por sulfatases (STs).

Uma vez sintetizados pela enzima aromatase a partir de andrógenos, metabóllitos se ligam aos receptores de estrogênio (ER1 e ER2), recrutam coativadores ou correpressores apropriados, levando à dimerização, mudança conformacional e ligação aos elementos de resposta ao estrogênio (EREs) a montante dos genes responsivos ao estrogênio. Isso leva ao aumento da expressão de genes responsáveis pela proliferação celular no tecido mamário.

O metabolismo dos estrogênios no fígado envolve diversas enzimas e vias metabólicas que regulam sua biotransformação, eliminação e possíveis efeitos no organismo. O diagrama descreve esse processo de forma detalhada:

1. Síntese dos Estrogênios

• O metabolismo começa nos tecidos periféricos, onde androstenediona e testosterona são convertidos em estronae estradiol, respectivamente, pela enzima CYP19A1 (aromatase).

• A enzima HSD17B1 interconverte estrona e estradiol.

2. Modificações no Fígado

No fígado, os estrogênios sofrem diferentes reações de modificação para facilitar sua excreção e modular seus efeitos biológicos.

2.1. Sulfatação (SULT)

As enzimas SULT1A1, SULT2A1, SULT1A2, SULT1A3 e SULT6B1 catalisam a adição de grupos sulfato à estrona e ao estradiol, formando estrona sulfato e estradiol sulfato, que são formas inativas e mais solúveis para excreção.

O polimorfismo rs12720461 está associado ao gene SULT1A1, que codifica a enzima sulfotransferase 1A1. Essa enzima desempenha um papel fundamental na sulfatação dos estrogênios, ajudando a tornar os metabólitos dos estrogênios mais solúveis para excreção. O genótipo CC, isso pode estar associado a:

• Alterações na atividade da SULT1A1, podendo influenciar a taxa de sulfatação do estradiol e de seus metabólitos.

• Possível impacto no equilíbrio estrogênico, afetando a disponibilidade dos estrogênios ativos e sua eliminação.

• Dependendo da variante específica, pode estar ligado a maior ou menor risco de câncer de mama e outros cânceres hormônio-dependentes, devido à influência na depuração dos estrogênios.

2.2. Hidroxilação (CYP)

As proteínas do citocromo P450 são importantes enzimas de desintoxicação que catalisam muitas reações envolvidas no metabolismo de medicamentos e na síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios.

As enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e CYP3A4 promovem reações de hidroxilação, gerando derivados como:

• 2-hidroxiestradiol (2-OH-estradiol)

• 4-hidroxiestradiol (4-OH-estradiol): associado a danos no DNA e câncer de mama.

CYP1A2: Este gene codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450. A CYP1A2 ajuda a metabolizar muitos medicamentos, incluindo antidepressivos, AINEs (naproxeno), medicamentos para pressão arterial (propranolol), melatonina, cafeína e estradiol. É inibido pela erva de São João, cúrcuma, cominho e suco de toranja. Pode ser induzida por brócolis, repolho, couve-flor, couve de Bruxelas, equinácea.

• Metabolizadores rápidos (rs762551 CC) podem ter uma maior conversão de estrogênios para formas menos ativas, potencialmente reduzindo os riscos de câncer de mama e outros cânceres dependentes de estrogênio.

• Metabolizadores lentos (rs762551 AA) podem ter uma menor taxa de biotransformação, levando a uma maior disponibilidade de estrogênios ativos no organismo.

CYP1A1: codifica uma enzima do citocromo P450 envolvida na hidroxilação dos estrogênios. Essa enzima converte estradiol e estrona em metabólitos como 2-hidroxiestradiol (2-OH-E2) e 4-hidroxiestradiol (4-OH-E2), que podem ter efeitos distintos no organismo.

O polimorfismo rs2069626 TT está associado a:

Maior atividade da CYP1A1 → Aumento da conversão de estrogênios em catecol-estrogênios.

1. Maior produção de 4-OH-E2 → Esse metabólito pode gerar danos no DNA, o que tem sido associado a maior risco de câncer de mama e outros cânceres hormônio-dependentes.

2. Influência no metabolismo de toxinas → O CYP1A1 também participa da ativação e detoxificação de compostos ambientais, como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos.

2.3. Metilação (COMT)

• A enzima COMT (Catecol-O-Metiltransferase) converte os derivados hidroxilados em formas metoxiladas menos reativas, como:

  • 2-metoxiestradiol

  • 4-metoxiestradiol

Essas formas têm efeitos cardiovasculares benéficos e são menos ativas.

O polimorfismo genético rs28399424 CC está associado a menor atividade do gene COMT. Uma COMT menos eficiente pode resultar em um acúmulo de 4-hidroxiestradiol, que está relacionado ao estresse oxidativo e ao risco aumentado de câncer de mama. A COMT também metaboliza dopamina, então certas variantes podem influenciar funções cognitivas e emocionais.

2.4. Glucuronidação (UGT)

• A família de enzimas UGT (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A5, etc.) adiciona grupos glucuronídeos, tornando os metabólitos ainda mais solúveis e facilitando sua excreção.

3. Efeitos Fisiológicos e Destino Final

• Alguns metabólitos podem se ligar aos receptores de estrogênio (ESR1 e ESR2) nos tecidos mamários, influenciando o risco de câncer de mama.

• O metabolismo adequado dos estrogênios influencia processos como risco de câncer, efeitos cardiovasculares e eliminação eficiente dos hormônios.

Esse processo garante o equilíbrio hormonal e evita o acúmulo de metabólitos potencialmente prejudiciais. A modulação dos genes COMT (rs28399424), CYP1A1 (rs2069526), SULT1A1 (rs12720461) e CYP1A2 (rs762551)pode ser feita por meio de estratégias que influenciam a metilação, sulfatação, hidroxilação e detoxificação dos estrogênios, ajudando a reduzir o risco de câncer de mama. Aprenda mais sobre genômica e modulação para uma vida melhor no curso online.

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Regulação da resposta antioxidante

A imagem abaixo representa uma via de sinalização celular relacionada à resposta ao estresse oxidativo, com ênfase no fator de transcrição NFE2L2 (também conhecido como NRF2). O diagrama mostra como diferentes proteínas e vias moleculares interagem para regular a resposta antioxidante.

Espécies Reativas de Oxigênio (ROS): São o estímulo inicial que ativa a via, desencadeando um mecanismo celular de defesa contra o estresse oxidativo.

Ativação de quinases (PRKCA, JNK1, MAPK1, P38):

Essas proteínas quinases são ativadas em resposta ao estresse oxidativo e promovem a regulação do fator de transcrição NFE2L2. PRKCA, JNK1 e MAPK1 participam diretamente na fosforilação e modulação de NFE2L2.

Regulação de NFE2L2 (NRF2):

No citoplasma, NFE2L2 está associado ao complexo KEAP1-CUL3-RBX1, que regula sua degradação. Sob estresse oxidativo, NFE2L2 se dissocia do complexo, transloca-se para o núcleo e se liga a fatores de transcrição como MAFK, MAFF e MAFG.

Ativação de genes antioxidantes:

No núcleo, NFE2L2 se associa com proteínas como CREB1, ATF4, JUN e FOS, formando um complexo transcricional que ativa genes antioxidantes. Entre os genes ativados estão GCLC, AKR7A2, UGT1A6, POR e GSTA2, que codificam enzimas envolvidas na resposta ao estresse oxidativo.

Funções das enzimas ativadas:

• GCLC: Catalisa a síntese de glutationa, um dos principais antioxidantes celulares.

• AKR7A2: Atua na redução de compostos tóxicos derivados do metabolismo oxidativo.

• UGT1A6: Enzima de glucuronidação, importante na detoxificação de xenobióticos.

• POR: Redutase envolvida no metabolismo do citocromo.

• GSTA2: Transferase que auxilia na conjugação de glutationa com compostos tóxicos.

Resultado final

A ativação desses genes leva à desintoxicação e eliminação de espécies reativas de oxigênio (ROS). Também ocorre o metabolismo de citocromos e conjugação de glutationa, garantindo a proteção celular contra danos oxidativos. Aprenda mais no curso de genômica nutricional.

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