O fígado é um local para a biossíntese de estrogênios, mas também é o principal local para posterior biotransformação dos mesmos. Uma vez que os estrogênios são sintetizados pela aromatase em tecidos periféricos, incluindo o fígado, eles serão liberados para a circulação.
Os estrogênios são absorvidos pelo fígado, onde serão biotransformados posteriormente em diferentes metabólitos. As principais rotas oxidativas da estrona e do estradiol são 2- e 4-hidroxilação pelo citocromo P450 (CYP) 2B1, 1A e 3A. Outras vias oxidativas menores também são identificadas (não mostradas na via). Os derivados 2- e 4-hidroxi (e outros metabólitos) serão posteriormente convertidos em metabólitos 2- e 4-metoxi pela catecol-O-metiltransferase (COMT).
Alterações genéticas podem dificultar a biotransformação e excreção de estrógenos. Metabólitos hidroxilados parecem resultar em danos ao DNA e contribuir para o efeito tumorogênico do estrogênio, os derivados metoxi parecem exibir efeitos cardiovasculares benéficos. A estrona e o estradiol e seus metabólitos sofrem sulfatação por sulfotransferases (SULTs) e glucuronidação por glucoroniltransferases (UGTs). Os sulfatos de estrona e estradiol podem ser desconjugados por sulfatases (STs).
Uma vez sintetizados pela enzima aromatase a partir de andrógenos, metabóllitos se ligam aos receptores de estrogênio (ER1 e ER2), recrutam coativadores ou correpressores apropriados, levando à dimerização, mudança conformacional e ligação aos elementos de resposta ao estrogênio (EREs) a montante dos genes responsivos ao estrogênio. Isso leva ao aumento da expressão de genes responsáveis pela proliferação celular no tecido mamário.
O metabolismo dos estrogênios no fígado envolve diversas enzimas e vias metabólicas que regulam sua biotransformação, eliminação e possíveis efeitos no organismo. O diagrama descreve esse processo de forma detalhada:
1. Síntese dos Estrogênios
O metabolismo começa nos tecidos periféricos, onde androstenediona e testosterona são convertidos em estronae estradiol, respectivamente, pela enzima CYP19A1 (aromatase).
A enzima HSD17B1 interconverte estrona e estradiol.
2. Modificações no Fígado
No fígado, os estrogênios sofrem diferentes reações de modificação para facilitar sua excreção e modular seus efeitos biológicos.
2.1. Sulfatação (SULT)
As enzimas SULT1A1, SULT2A1, SULT1A2, SULT1A3 e SULT6B1 catalisam a adição de grupos sulfato à estrona e ao estradiol, formando estrona sulfato e estradiol sulfato, que são formas inativas e mais solúveis para excreção.
O polimorfismo rs12720461 está associado ao gene SULT1A1, que codifica a enzima sulfotransferase 1A1. Essa enzima desempenha um papel fundamental na sulfatação dos estrogênios, ajudando a tornar os metabólitos dos estrogênios mais solúveis para excreção. O genótipo CC, isso pode estar associado a:
Alterações na atividade da SULT1A1, podendo influenciar a taxa de sulfatação do estradiol e de seus metabólitos.
Possível impacto no equilíbrio estrogênico, afetando a disponibilidade dos estrogênios ativos e sua eliminação.
Dependendo da variante específica, pode estar ligado a maior ou menor risco de câncer de mama e outros cânceres hormônio-dependentes, devido à influência na depuração dos estrogênios.
2.2. Hidroxilação (CYP)
As proteínas do citocromo P450 são importantes enzimas de desintoxicação que catalisam muitas reações envolvidas no metabolismo de medicamentos e na síntese de colesterol, esteroides e outros lipídios.
As enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e CYP3A4 promovem reações de hidroxilação, gerando derivados como:
2-hidroxiestradiol (2-OH-estradiol)
4-hidroxiestradiol (4-OH-estradiol): associado a danos no DNA e câncer de mama.
CYP1A2: Este gene codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450. A CYP1A2 ajuda a metabolizar muitos medicamentos, incluindo antidepressivos, AINEs (naproxeno), medicamentos para pressão arterial (propranolol), melatonina, cafeína e estradiol. É inibido pela erva de São João, cúrcuma, cominho e suco de toranja. Pode ser induzida por brócolis, repolho, couve-flor, couve de Bruxelas, equinácea.
Metabolizadores rápidos (rs762551 CC) podem ter uma maior conversão de estrogênios para formas menos ativas, potencialmente reduzindo os riscos de câncer de mama e outros cânceres dependentes de estrogênio.
Metabolizadores lentos (rs762551 AA) podem ter uma menor taxa de biotransformação, levando a uma maior disponibilidade de estrogênios ativos no organismo.
CYP1A1: codifica uma enzima do citocromo P450 envolvida na hidroxilação dos estrogênios. Essa enzima converte estradiol e estrona em metabólitos como 2-hidroxiestradiol (2-OH-E2) e 4-hidroxiestradiol (4-OH-E2), que podem ter efeitos distintos no organismo.
O polimorfismo rs2069626 TT está associado a:
Maior atividade da CYP1A1 → Aumento da conversão de estrogênios em catecol-estrogênios.
Maior produção de 4-OH-E2 → Esse metabólito pode gerar danos no DNA, o que tem sido associado a maior risco de câncer de mama e outros cânceres hormônio-dependentes.
Influência no metabolismo de toxinas → O CYP1A1 também participa da ativação e detoxificação de compostos ambientais, como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos.
2.3. Metilação (COMT)
A enzima COMT (Catecol-O-Metiltransferase) converte os derivados hidroxilados em formas metoxiladas menos reativas, como:
2-metoxiestradiol
4-metoxiestradiol
Essas formas têm efeitos cardiovasculares benéficos e são menos ativas.
O polimorfismo genético rs28399424 CC está associado a menor atividade do gene COMT. Uma COMT menos eficiente pode resultar em um acúmulo de 4-hidroxiestradiol, que está relacionado ao estresse oxidativo e ao risco aumentado de câncer de mama. A COMT também metaboliza dopamina, então certas variantes podem influenciar funções cognitivas e emocionais.
2.4. Glucuronidação (UGT)
A família de enzimas UGT (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A5, etc.) adiciona grupos glucuronídeos, tornando os metabólitos ainda mais solúveis e facilitando sua excreção.
3. Efeitos Fisiológicos e Destino Final
Alguns metabólitos podem se ligar aos receptores de estrogênio (ESR1 e ESR2) nos tecidos mamários, influenciando o risco de câncer de mama.
O metabolismo adequado dos estrogênios influencia processos como risco de câncer, efeitos cardiovasculares e eliminação eficiente dos hormônios.
Esse processo garante o equilíbrio hormonal e evita o acúmulo de metabólitos potencialmente prejudiciais. A modulação dos genes COMT (rs28399424), CYP1A1 (rs2069526), SULT1A1 (rs12720461) e CYP1A2 (rs762551)pode ser feita por meio de estratégias que influenciam a metilação, sulfatação, hidroxilação e detoxificação dos estrogênios, ajudando a reduzir o risco de câncer de mama. Aprenda mais sobre genômica e modulação para uma vida melhor no curso online.
