Marcadores metabolômicos e cognição

A cognição prejudicada e a doença de Alzheimer (DA) pode se manifestar inicialmente com disfunções metabólicas distintas, começando décadas antes do diagnóstico da doença. Os métodos de classificação de doenças investigam principalmente padrões de conectividade estrutural e funcional de regiões cerebrais, exigindo neuroimagem complexa. Os marcadores metabolômicos estão atualmente sendo investigados, pois podem fornecer informações precoces sobre pacientes com alto risco de DA ou cognição prejudicada.

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Proporção quinurenina/triptofano (KTR)

A quinurenina é o principal produto estável do triptofano. Pode ser metabolizada em hidroxiquinurenina, degradada em ácido antranílico ou desaminada em ácido quinurênico. A maior parte do triptofano no organismo (cerca de 95%) é metabolizada via quinurenina, que envolve as seguintes etapas:

1. Triptofano → N-formilquinurenina: A enzima triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) ou indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) converte o triptofano em N-formilquinurenina.

2. N-formilquinurenina → Quinurenina: A N-formilquinurenina é rapidamente convertida em quinurenina.

3. Quinurenina: A quinurenina pode ser convertida em vários metabólitos, incluindo ácido quinurênico (neuroprotetor), ácido 3-hidroxiquinurenina (neurotóxico), e ácido antranílico.

A via da quinurenina é ativada em situações de inflamação crônica, infecções, e em certas doenças neurodegenerativas. A enzima IDO é induzida por citocinas inflamatórias, como o IFN-γ, e está frequentemente aumentada em doenças inflamatórias e infecciosas.

Pensa-se que a proporção de quinurenina para triptofano (o KTR) estima a atividade da indolamina 2,3 dioxigenase (IDO) e a inflamação associada. Em condições normais, a enzima triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) é utilizada; mas em condições inflamatórias, predomina a IDO.

O aumento do KTR foi associado à obesidade, doença renal, câncer, AIDS, gravidez, bem como redução da cognição, doença neurodegenerativa e distúrbios psicóticos. Além disso, o KTR teve uma correlação negativa significativa com o Mini-Mental State Exam (MMSE), um teste de função cognitiva. A perda de peso resulta em diminuição do KTR e da PCR (proteína C-reativa). Os probióticos também demonstraram diminuir o KTR.

Métodos de Avaliação da via do triptofano

1. Dosagem de triptofano plasmático:

   • A concentração de triptofano pode ser medida no sangue para avaliar a disponibilidade desse aminoácido no organismo.

2. Razão quinurenina/triptofano:

   • A razão entre quinurenina e triptofano é um marcador da atividade da IDO. Um aumento nessa razão é indicativo de maior conversão de triptofano via IDO, sugerindo inflamação ou ativação imunológica.

3. Medição de metabólitos da quinurenina:

   • A dosagem dos metabólitos da quinurenina, como ácido quinurênico, ácido quinolínico, e 3-hidroxiquinurenina, pode fornecer informações sobre a ativação da via e a produção de compostos neuroprotetores ou neurotóxicos. Pode ser dosada na urina.

4. Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC):

   • Este método é frequentemente usado para quantificar triptofano e seus metabólitos no sangue e no líquido cerebrospinal, sendo o método de escolha pela sua precisão e capacidade de diferenciar os diferentes compostos da via.

5. Testes enzimáticos (IDO e TDO):

   • Pode-se medir a atividade das enzimas IDO e TDO, que catalisam a conversão do triptofano em quinurenina. Testes genéticos ou bioquímicos podem ajudar a entender a predisposição ou resposta individual em certas doenças.

Interpretação dos Resultados

• Aumento da razão quinurenina/triptofano: Sugere maior ativação da via IDO, possivelmente em resposta a inflamação, infecções ou condições como câncer.

• Elevação de metabólitos neurotóxicos (ácido quinolínico): Pode estar associada a neurodegeneração e inflamação no sistema nervoso central.

• Baixos níveis de triptofano: Podem indicar desvio do triptofano para a via da quinurenina, com redução da disponibilidade de serotonina, contribuindo para distúrbios do humor e depressão.

Produção de Equol

Equol é um metabólito produzido por certos microorganismos intestinais a partir do substrato daidzeína, uma isoflavona de soja. A pesquisa sugeriu que o equol é antiaterogênico e melhora a rigidez arterial. Equol pode prevenir doenças cardíacas coronárias e comprometimento cognitivo/demência. Os produtores de Equol, em comparação com os não produtores, tiveram uma prevalência significativamente menor de cálcio na artéria coronária, que prediz eventos cardiovasculares futuros, independentemente de outros fatores de risco .

Comparado ao seu precursor daidzeína e outras isoflavonas de soja, o equol tem propriedades antioxidantes superiores, afinidade maior ou semelhante ao receptor de estrogênio beta (que é mais expresso na vasculatura e no cérebro do que nos tecidos reprodutivos) e uma maior capacidade de aumentar atividades mitocondriais. O status de produção de equol parece ser determinado pela presença de bactérias produtoras de equol específicas e não pela genética.

Bactérias Produtoras de Equol

As bactérias intestinais capazes de converter a genisteína em equol são principalmente anaeróbias e pertencem a grupos específicos. Abaixo estão algumas das principais bactérias produtoras de equol:

1. Lactobacillus:

   • Algumas espécies deste gênero, como Lactobacillus acidophilus, têm demonstrado capacidade de produzir equol a partir de isoflavonas.

2. Bifidobacterium:

   • Espécies do gênero Bifidobacterium, como Bifidobacterium breve e Bifidobacterium longum, também são conhecidas por sua capacidade de metabolizar genisteína em equol.

3. Eubacterium:

   • Eubacterium limosum e outras espécies desse gênero têm sido identificadas como produtoras de equol.

4. Eggerthella:

   • Eggerthella lenta é uma bactéria que tem a capacidade de converter isoflavonas em equol.

5. Clostridium:

   • Algumas espécies de Clostridium, como Clostridium sporogenes, têm mostrado atividade na produção de equol.

6. Slackia:

   • Slackia isoflavoniconvertens é uma bactéria específica identificada como produtora de equol, sendo uma das mais eficazes na conversão de isoflavonas em equol.

Análise de sais biliares

Um microbioma alterado é comum pacientes com comprometimento cognitivo leve amnésico e demência da doença de Alzheimer (DA). Com o uso de perfil de metabolômica por cromatografia líquida/cromatografia gasosa e espectrometria de massa é possível identificar metabólitos de triptofano, ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e ácido litocólico, a maioria dos quais correlacionados com microbiota alterada e comprometimento cognitivo.

Wu et al., 2021

A avaliação dos ácidos biliares pode ser feita de várias formas:

Dosagem de ácidos biliares séricos: Esse exame mede a concentração de ácidos biliares no sangue e é útil em casos de doenças hepáticas colestáticas ou distúrbios biliares. Normalmente, os níveis são baixos no sangue, mas podem aumentar significativamente em condições de comprometimento hepático ou biliar.

Teste de ácidos biliares fecais: Usado para avaliar a má absorção de ácidos biliares no intestino, principalmente em doenças como a síndrome do intestino curto ou após cirurgias intestinais.

Teste de função hepática com ácidos biliares: Testes que avaliam a eficiência do fígado em metabolizar e secretar ácidos biliares, como o "SeHCAT" (ácido tautomérico de selênio), podem ser usados para detectar alterações no ciclo entero-hepático.

Perfis cromatográficos de ácidos biliares: Métodos como a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) podem ser usados para identificar e quantificar diferentes tipos de ácidos biliares e seus derivados, ajudando a detectar alterações qualitativas no metabolismo biliar.

Interpretação dos resultados:

• Elevação dos ácidos biliares no sangue: Geralmente indica problemas no fígado ou obstrução biliar. Em grávidas, pode sinalizar colestase intra-hepática.

• Diminuição da excreção de ácidos biliares: Pode indicar má absorção intestinal ou insuficiência na secreção biliar.

• Aumento dos ácidos biliares fecais: Frequentemente associado a má absorção de gorduras e doenças intestinais.

A avaliação deve ser contextualizada com outros parâmetros, como exames de função hepática (ALT, AST, GGT, bilirrubina), além de sintomas clínicos.

Razão Aβ42/40

A razão Aβ42/40 refere-se à proporção entre duas formas de peptídeos beta-amiloides, Aβ42 e Aβ40, que são comumente medidas no contexto da pesquisa e diagnóstico do declínio cognitivo leve (DCL) e da doença de Alzheimer (DA). Falo sobre o tema neste outro artigo.

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Influência dos ácidos biliares no cérebro

O fígado é responsável pela produção de 90% dos ácidos biliares (AB) presentes no corpo humano. Enquanto os AB são produzidos como moduladores sistêmicos de processos fisiológicos pelo fígado (vias clássica e alternativa), os esteróis são produzidos como subprodutos do processo de depuração do colesterol no cérebro (via de depuração do colesterol neural).

Os AB primários produzidos pelo fígado são depositados na vesícula biliar e liberados no intestino mediante estimulação pelo hormônio da fome colecistocinina para emulsificação lipídica. Uma vez no trato gastrointestinal, os AB primários são prontamente desconjugados, desidroxilados ou desidrogenados por micróbios intestinais. As principais enzimas bacterianas envolvidas no processo estão listadas na pate inferior da imagem abaixo.

Esses AB modificados no intestino (AB secundários) podem prosseguir para exercer seus efeitos como um modulador negativo da função intestinal por meio de vias do receptor de ácido biliar [receptor acoplado à proteína G Takeda 5 (TGR5) e sinalização do receptor farnesoide X (FXR)] ou composição do microbioma intestinal. Depois disso, os AB podem ser reabsorvidos passivamente no fígado para posterior conjugação com taurina ou glicina e entrar na circulação sistêmica e no sistema nervoso central por meio de difusão simples ou transportadores de AB presentes na barreira hematoencefálica (NTCP, peptídeo de cotransporte de taurocolato de sódio; OATP, polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos; ASBT, transportador apical de ácido biliar de sódio).

O 24-hidroxicolesterol (24-OHC) produzido pela via de depuração do colesterol neural regula negativamente o metabolismo do colesterol no cérebro, enquanto a função fisiológica dos AB sistêmicos no sistema nervoso não está clara. Os AB podem ser transportados de volta para o intestino (ASBT, OATP e OSTα/β, transportador de soluto orgânico α e β) e posteriormente sulfatados pela sulfotransferase (SULT) ou hidroxilados pelo citocromo P450, família 2, subfamília a, polipeptídeo 4 (CYP3A4) para desintoxicação ou eliminação por meio de excreção fecal.

Função dos ácidos Biliares no cérebro

Os ácidos biliares ligam-se a receptores farnesoide X (FXR), especialmente no córtex cerebral, regulando neurotransmissores. A deleção de genes que condificam estes receptores gera redução de neurotransmissores, perda cognitiva e de coordenação motora.

Quando os ácidos biliares ligam-se ao receptor acoplado à proteína G Takeda 5 (TGR5), com maior expressão cerebral nos astrócitos e células da glia, promovem redução de citocinas pró-inflamatórias. Já a ligação ao receptor de GABA promove melhoria do humor. Outros receptores também são estudados (Monteiro-Cardoso, Corliano, & Singaraja, 2021).

Ácidos biliares e doenças neurodegenerativas

Como ácidos bililares reduzem declínio cognitivo, especialmente pelo controle do estresse oxidativo e neuroinflamação, o desequilíbrio associa-se a doenças como Parkinson, Alzheimer e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Por isso, a suplementação de ácidos biliares como TUDCA vem sendo indicada.

Grant, & DeMorrow, 2020

Como ácidos bililares reduzem declínio cognitivo, especialmente pelo controle do estresse oxidativo e neuroinflamação, o desequilíbrio associa-se a doenças como Parkinson, Alzheimer e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Por isso, a suplementação de TUDCA vem sendo indicada. Contudo, deve-se acompanhar enzimas hepáticas e não deve ser usada em pacientes com problemas no fígado. É possível fazer dosagem de ácidos biliares secundários no líquor.

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INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA SUPLEMENTAÇÃO DE GLICINA

A glicina é o menor dos 20 aminoácidos necessários à produção de proteínas. Apesar de ser um aminoácido não essencial para a maioria dos órgãos, é consumido em quantidades grandes pelos músculos e pelo cérebro. Ele ajuda a quebrar e transportar nutrientes como glicogênio e gordura que são usados ​​​​pelas células para energia, apoiando fortemente os sistemas imunológico, digestivo e nervoso, além de participar da biossíntese de heme, purinas e creatina. Também está envolvida na produção do DNA, fosfolipídios e colágeno, e na liberação de energia.

No fígado, a glicina é conjugada aos ácidos biliares e aos metabólitos urinários de muitas drogas. A glicina pode ser produzida em pequenas quantidades pelo corpo, mas pode se beneficiar de consumir mais em sua dieta. Das proteínas do corpo, está concentrada no colágeno (a proteína mais abundante em humanos e em muitos mamíferos) e também na gelatina (uma substância feita de colágeno).

No corpo humano, a glicina é encontrada em altas concentrações na pele, tecidos conjuntivos das articulações e tecido muscular. Os atributos incluem promover um melhor crescimento muscular, curar o revestimento do trato GI e retardar a perda de cartilagem nas articulações e na pele.

O adulto médio ingere de 3 a 5 gramas de glicina diariamente. Enquanto alimentos ricos em proteínas (como carne e laticínios) contêm alguma glicina, as melhores fontes – colágeno e gelatina – podem ser difíceis de obter. Essas proteínas não são encontradas na maioria dos cortes de carne e, em vez disso, são obtidas do consumo de partes de animais que hoje a maioria das pessoas joga fora: pele, ossos, tecido conjuntivo, tendões e ligamentos. Uma opção é fazer o caldo de ossos ou tomar o suplemento de colágeno, que contém cerca de 35% de glicina.

Para veganos, as principais fontes de glicina são feijões, vegetais como espinafre, couve, couve-flor, repolho e abóbora, além de frutas como banana e kiwi. Também existem suplementos de glicina, usados em caso de doença, recuperação de cirurgia, uso de medicamentos que dificultam certos processos metabólicos ou em situações de estresse excessivo.

Benefícios da suplementação de glicina

Acredita-se que a maioria das pessoas consuma glicina suficiente em suas dietas (ao menos 2g ao dia), mas as necessidades diferem muito dependendo do nível de atividade e estado de saúde de alguém. Dependendo dos sintomas que você deseja resolver, você pode se beneficiar consumindo 10 vezes a quantidade média ou até mais.

Na forma de suplemento, doses mais altas de glicina entre 15 e 60 gramas foram usadas com segurança para ajudar a resolver condições crônicas como transtornos mentais, mas essa quantidade deve ser tomada com supervisão de nutricionista ou médico.

A glicina pode ser usada para ajudar a diminuir os sintomas em pessoas que sofrem de doenças como úlceras, artrite, síndrome do intestino permeável, diabetes, insuficiência renal e cardíaca, distúrbios neurocomportamentais, fadiga crônica, distúrbios do sono e até certos tipos de câncer.

Descobriu-se que a glicina ajuda a inibir a deterioração do tecido proteico que forma o músculo e aumenta a recuperação muscular. Na verdade, é conhecido como um “aminoácido antienvelhecimento” por causa de como ajuda a manter a massa muscular magra até a velhice, estimula a secreção do hormônio do crescimento humano, evita a perda de cartilagem nas articulações e até melhora a energia diurna, o desempenho físico e capacidades mentais (todas importantes para os atletas).

A glicina é usada durante a biossíntese da creatina, que fornece aos músculos uma fonte direta de combustível para reparar os danos e voltar a crescer mais forte. Também ajuda a fornecer energia às células graças ao seu papel na conversão de nutrientes da sua dieta, ajudando a alimentar os tecidos musculares famintos e aumentando a resistência, a força e o desempenho. Fora isso, tem benefícios quando se trata de produção e regulação de hormônios, ajudando o corpo a sintetizar naturalmente os hormônios esteróides que regulam a proporção de gordura para massa muscular e controlam o gasto de energia.

Juntamente com outros aminoácidos encontrados no caldo de osso (especialmente a prolina), a glicina desempenha um papel na formação de colágeno, promovendo o crescimento e a função das articulações, tendões e ligamentos. Aproximadamente um terço do colágeno é composto de glicina, e o colágeno é crucial para a formação do tecido conjuntivo que mantém as articulações flexíveis e capazes de resistir ao choque.

Também ajuda a melhorar a digestão. Junto com glicina e prolina, reconstrói o tecido que reveste o trato digestivo, mantendo as partículas de alimentos e bactérias dentro do intestino onde pertencem, em vez de permitir a formação de pequenas aberturas que passam partículas para a corrente sanguínea, onde desencadeiam a inflamação.

No sistema digestivo, a glicina também atua como um combustível metabólico. É necessária para fabricar bile, ácidos nucleicos, fosfato de creatina e porfirinas para serem usados ​​para quebrar os nutrientes de sua dieta. Por exemplo, ajuda a quebrar as gorduras auxiliando na produção de ácidos biliares e ajuda a transportar glicogênio para as células para ser usado como energia na forma de ATP.

Por fim, a glicina ajuda a formar glutationa, um antioxidante valioso que é usado para prevenir danos celulares e vários sinais de envelhecimento, além de prevenir o câncer e a neurodegeneração. Aliás, a glicina é benéfica para apoiar o desempenho cognitivo e o sistema nervoso central, pois ajuda a regular a síntese metabólica de certos nutrientes que o cérebro e os nervos usam para obter energia. Ajuda a regular os impulsos nervosos em todo o corpo, equilibrando os níveis de eletrólitos, como cálcio, cloreto e potássio.

Devido ao seu papel nas funções nervosas e neurotransmissoras, a glicina também tem implicações para ajudar a melhorar o sono, o desempenho mental, as sensações corporais, o humor, a memória e os comportamentos. Algumas evidências mostram que a glicina pode ajudar a reduzir a hiperatividade no cérebro e até mesmo desempenhar um papel no tratamento ou prevenção de transtornos mentais, incluindo dificuldades de aprendizagem, esquizofrenia, transtorno bipolar/maníaco-depressivo e epilepsia.

Contra-indicações do uso da glicina

Não existem muitos estudos em crianças, gestantes e pessoas com doenças renais ou hepáticas. Portanto, evite usar glicina nesses casos por enquanto. Os suplementos de glicina também podem interagir com certos medicamentos quando tomados em altas doses (como os usados ​​por pessoas com transtornos mentais, incluindo a clozapina), cannabis e cannabis medicinal.

Alguns erros inatos do metabolismo estão associados a excesso de glicina. Neste caso, a suplementação está contra-indicada.

• Citrulinemia Tipo I

• Hiperglicinemia não cetótica

• Hiperprolinemia Tipo I

• Hiperprolinemia Tipo II

• Iminoglicinúria

• Acidúria isovalérica

• Acidúria Malônica

• Acidúria metilmalônica

• Acidúria metilmalônica devido a distúrbios relacionados à cobalamina

• Hiperglicinemia Não Cetótica

• Prolinemia Tipo II

• Acidemia propiônica

• Deficiência de Acil CoA Desidrogenase de Cadeia Curta (Deficiência de SCAD)

Pessoas com hiperglicinemia não cetótica, doença autossômica recessiva causada pela atividade enzimática deficiente do sistema enzimático de clivagem da glicina. O sistema enzimático de clivagem de glicina compreende quatro proteínas: P-, T-, H- e L-proteínas. Mutações foram descritas no GLDC, AMT e GCSH, genes que codificam as proteínas P, T e H, respectivamente.

O sistema de clivagem da glicina catalisa a conversão oxidativa da glicina em dióxido de carbono e amônia, com a unidade de um carbono restante transferida para folato como metilenotetrahidrofolato. É a principal via catabólica para a glicina e também contribui para o metabolismo de um carbono. Pacientes com deficiência desse sistema enzimático têm glicina aumentada no plasma, urina e líquido cefalorraquidiano (LCR) com uma razão LCR:glicina plasmática aumentada.

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