A cognição prejudicada e a doença de Alzheimer (DA) pode se manifestar inicialmente com disfunções metabólicas distintas, começando décadas antes do diagnóstico da doença. Os métodos de classificação de doenças investigam principalmente padrões de conectividade estrutural e funcional de regiões cerebrais, exigindo neuroimagem complexa. Os marcadores metabolômicos estão atualmente sendo investigados, pois podem fornecer informações precoces sobre pacientes com alto risco de DA ou cognição prejudicada.
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Proporção quinurenina/triptofano (KTR)
A quinurenina é o principal produto estável do triptofano. Pode ser metabolizada em hidroxiquinurenina, degradada em ácido antranílico ou desaminada em ácido quinurênico. A maior parte do triptofano no organismo (cerca de 95%) é metabolizada via quinurenina, que envolve as seguintes etapas:
Triptofano → N-formilquinurenina: A enzima triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) ou indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) converte o triptofano em N-formilquinurenina.
N-formilquinurenina → Quinurenina: A N-formilquinurenina é rapidamente convertida em quinurenina.
Quinurenina: A quinurenina pode ser convertida em vários metabólitos, incluindo ácido quinurênico (neuroprotetor), ácido 3-hidroxiquinurenina (neurotóxico), e ácido antranílico.
A via da quinurenina é ativada em situações de inflamação crônica, infecções, e em certas doenças neurodegenerativas. A enzima IDO é induzida por citocinas inflamatórias, como o IFN-γ, e está frequentemente aumentada em doenças inflamatórias e infecciosas.
Pensa-se que a proporção de quinurenina para triptofano (o KTR) estima a atividade da indolamina 2,3 dioxigenase (IDO) e a inflamação associada. Em condições normais, a enzima triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) é utilizada; mas em condições inflamatórias, predomina a IDO.
O aumento do KTR foi associado à obesidade, doença renal, câncer, AIDS, gravidez, bem como redução da cognição, doença neurodegenerativa e distúrbios psicóticos. Além disso, o KTR teve uma correlação negativa significativa com o Mini-Mental State Exam (MMSE), um teste de função cognitiva. A perda de peso resulta em diminuição do KTR e da PCR (proteína C-reativa). Os probióticos também demonstraram diminuir o KTR.
Métodos de Avaliação da via do triptofano
Dosagem de triptofano plasmático:
A concentração de triptofano pode ser medida no sangue para avaliar a disponibilidade desse aminoácido no organismo.
Razão quinurenina/triptofano:
A razão entre quinurenina e triptofano é um marcador da atividade da IDO. Um aumento nessa razão é indicativo de maior conversão de triptofano via IDO, sugerindo inflamação ou ativação imunológica.
Medição de metabólitos da quinurenina:
A dosagem dos metabólitos da quinurenina, como ácido quinurênico, ácido quinolínico, e 3-hidroxiquinurenina, pode fornecer informações sobre a ativação da via e a produção de compostos neuroprotetores ou neurotóxicos. Pode ser dosada na urina.
Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC):
Este método é frequentemente usado para quantificar triptofano e seus metabólitos no sangue e no líquido cerebrospinal, sendo o método de escolha pela sua precisão e capacidade de diferenciar os diferentes compostos da via.
Testes enzimáticos (IDO e TDO):
Pode-se medir a atividade das enzimas IDO e TDO, que catalisam a conversão do triptofano em quinurenina. Testes genéticos ou bioquímicos podem ajudar a entender a predisposição ou resposta individual em certas doenças.
Interpretação dos Resultados
Aumento da razão quinurenina/triptofano: Sugere maior ativação da via IDO, possivelmente em resposta a inflamação, infecções ou condições como câncer.
Elevação de metabólitos neurotóxicos (ácido quinolínico): Pode estar associada a neurodegeneração e inflamação no sistema nervoso central.
Baixos níveis de triptofano: Podem indicar desvio do triptofano para a via da quinurenina, com redução da disponibilidade de serotonina, contribuindo para distúrbios do humor e depressão.
Produção de Equol
Equol é um metabólito produzido por certos microorganismos intestinais a partir do substrato daidzeína, uma isoflavona de soja. A pesquisa sugeriu que o equol é antiaterogênico e melhora a rigidez arterial. Equol pode prevenir doenças cardíacas coronárias e comprometimento cognitivo/demência. Os produtores de Equol, em comparação com os não produtores, tiveram uma prevalência significativamente menor de cálcio na artéria coronária, que prediz eventos cardiovasculares futuros, independentemente de outros fatores de risco .
Comparado ao seu precursor daidzeína e outras isoflavonas de soja, o equol tem propriedades antioxidantes superiores, afinidade maior ou semelhante ao receptor de estrogênio beta (que é mais expresso na vasculatura e no cérebro do que nos tecidos reprodutivos) e uma maior capacidade de aumentar atividades mitocondriais. O status de produção de equol parece ser determinado pela presença de bactérias produtoras de equol específicas e não pela genética.
Bactérias Produtoras de Equol
As bactérias intestinais capazes de converter a genisteína em equol são principalmente anaeróbias e pertencem a grupos específicos. Abaixo estão algumas das principais bactérias produtoras de equol:
Lactobacillus:
Algumas espécies deste gênero, como Lactobacillus acidophilus, têm demonstrado capacidade de produzir equol a partir de isoflavonas.
Bifidobacterium:
Espécies do gênero Bifidobacterium, como Bifidobacterium breve e Bifidobacterium longum, também são conhecidas por sua capacidade de metabolizar genisteína em equol.
Eubacterium:
Eubacterium limosum e outras espécies desse gênero têm sido identificadas como produtoras de equol.
Eggerthella:
Eggerthella lenta é uma bactéria que tem a capacidade de converter isoflavonas em equol.
Clostridium:
Algumas espécies de Clostridium, como Clostridium sporogenes, têm mostrado atividade na produção de equol.
Slackia:
Slackia isoflavoniconvertens é uma bactéria específica identificada como produtora de equol, sendo uma das mais eficazes na conversão de isoflavonas em equol.
Análise de sais biliares
Um microbioma alterado é comum pacientes com comprometimento cognitivo leve amnésico e demência da doença de Alzheimer (DA). Com o uso de perfil de metabolômica por cromatografia líquida/cromatografia gasosa e espectrometria de massa é possível identificar metabólitos de triptofano, ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e ácido litocólico, a maioria dos quais correlacionados com microbiota alterada e comprometimento cognitivo.
A avaliação dos ácidos biliares pode ser feita de várias formas:
Dosagem de ácidos biliares séricos: Esse exame mede a concentração de ácidos biliares no sangue e é útil em casos de doenças hepáticas colestáticas ou distúrbios biliares. Normalmente, os níveis são baixos no sangue, mas podem aumentar significativamente em condições de comprometimento hepático ou biliar.
Teste de ácidos biliares fecais: Usado para avaliar a má absorção de ácidos biliares no intestino, principalmente em doenças como a síndrome do intestino curto ou após cirurgias intestinais.
Teste de função hepática com ácidos biliares: Testes que avaliam a eficiência do fígado em metabolizar e secretar ácidos biliares, como o "SeHCAT" (ácido tautomérico de selênio), podem ser usados para detectar alterações no ciclo entero-hepático.
Perfis cromatográficos de ácidos biliares: Métodos como a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) podem ser usados para identificar e quantificar diferentes tipos de ácidos biliares e seus derivados, ajudando a detectar alterações qualitativas no metabolismo biliar.
Interpretação dos resultados:
Elevação dos ácidos biliares no sangue: Geralmente indica problemas no fígado ou obstrução biliar. Em grávidas, pode sinalizar colestase intra-hepática.
Diminuição da excreção de ácidos biliares: Pode indicar má absorção intestinal ou insuficiência na secreção biliar.
Aumento dos ácidos biliares fecais: Frequentemente associado a má absorção de gorduras e doenças intestinais.
A avaliação deve ser contextualizada com outros parâmetros, como exames de função hepática (ALT, AST, GGT, bilirrubina), além de sintomas clínicos.
Razão Aβ42/40
A razão Aβ42/40 refere-se à proporção entre duas formas de peptídeos beta-amiloides, Aβ42 e Aβ40, que são comumente medidas no contexto da pesquisa e diagnóstico do declínio cognitivo leve (DCL) e da doença de Alzheimer (DA). Falo sobre o tema neste outro artigo.
