Influência dos ácidos biliares no cérebro

O fígado é responsável pela produção de 90% dos ácidos biliares (AB) presentes no corpo humano. Enquanto os AB são produzidos como moduladores sistêmicos de processos fisiológicos pelo fígado (vias clássica e alternativa), os esteróis são produzidos como subprodutos do processo de depuração do colesterol no cérebro (via de depuração do colesterol neural).

Os AB primários produzidos pelo fígado são depositados na vesícula biliar e liberados no intestino mediante estimulação pelo hormônio da fome colecistocinina para emulsificação lipídica. Uma vez no trato gastrointestinal, os AB primários são prontamente desconjugados, desidroxilados ou desidrogenados por micróbios intestinais. As principais enzimas bacterianas envolvidas no processo estão listadas na pate inferior da imagem abaixo.

Esses AB modificados no intestino (AB secundários) podem prosseguir para exercer seus efeitos como um modulador negativo da função intestinal por meio de vias do receptor de ácido biliar [receptor acoplado à proteína G Takeda 5 (TGR5) e sinalização do receptor farnesoide X (FXR)] ou composição do microbioma intestinal. Depois disso, os AB podem ser reabsorvidos passivamente no fígado para posterior conjugação com taurina ou glicina e entrar na circulação sistêmica e no sistema nervoso central por meio de difusão simples ou transportadores de AB presentes na barreira hematoencefálica (NTCP, peptídeo de cotransporte de taurocolato de sódio; OATP, polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos; ASBT, transportador apical de ácido biliar de sódio).

O 24-hidroxicolesterol (24-OHC) produzido pela via de depuração do colesterol neural regula negativamente o metabolismo do colesterol no cérebro, enquanto a função fisiológica dos AB sistêmicos no sistema nervoso não está clara. Os AB podem ser transportados de volta para o intestino (ASBT, OATP e OSTα/β, transportador de soluto orgânico α e β) e posteriormente sulfatados pela sulfotransferase (SULT) ou hidroxilados pelo citocromo P450, família 2, subfamília a, polipeptídeo 4 (CYP3A4) para desintoxicação ou eliminação por meio de excreção fecal.

Função dos ácidos Biliares no cérebro

Os ácidos biliares ligam-se a receptores farnesoide X (FXR), especialmente no córtex cerebral, regulando neurotransmissores. A deleção de genes que condificam estes receptores gera redução de neurotransmissores, perda cognitiva e de coordenação motora.

Quando os ácidos biliares ligam-se ao receptor acoplado à proteína G Takeda 5 (TGR5), com maior expressão cerebral nos astrócitos e células da glia, promovem redução de citocinas pró-inflamatórias. Já a ligação ao receptor de GABA promove melhoria do humor. Outros receptores também são estudados (Monteiro-Cardoso, Corliano, & Singaraja, 2021).

Ácidos biliares e doenças neurodegenerativas

Como ácidos bililares reduzem declínio cognitivo, especialmente pelo controle do estresse oxidativo e neuroinflamação, o desequilíbrio associa-se a doenças como Parkinson, Alzheimer e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Por isso, a suplementação de ácidos biliares como TUDCA vem sendo indicada.

Como ácidos bililares reduzem declínio cognitivo, especialmente pelo controle do estresse oxidativo e neuroinflamação, o desequilíbrio associa-se a doenças como Parkinson, Alzheimer e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Por isso, a suplementação de TUDCA vem sendo indicada. Contudo, deve-se acompanhar enzimas hepáticas e não deve ser usada em pacientes com problemas no fígado. É possível fazer dosagem de ácidos biliares secundários no líquor.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA SUPLEMENTAÇÃO DE GLICINA

A glicina é o menor dos 20 aminoácidos necessários à produção de proteínas. Apesar de ser um aminoácido não essencial para a maioria dos órgãos, é consumido em quantidades grandes pelos músculos e pelo cérebro. Ele ajuda a quebrar e transportar nutrientes como glicogênio e gordura que são usados ​​​​pelas células para energia, apoiando fortemente os sistemas imunológico, digestivo e nervoso, além de participar da biossíntese de heme, purinas e creatina. Também está envolvida na produção do DNA, fosfolipídios e colágeno, e na liberação de energia.

No fígado, a glicina é conjugada aos ácidos biliares e aos metabólitos urinários de muitas drogas. A glicina pode ser produzida em pequenas quantidades pelo corpo, mas pode se beneficiar de consumir mais em sua dieta. Das proteínas do corpo, está concentrada no colágeno (a proteína mais abundante em humanos e em muitos mamíferos) e também na gelatina (uma substância feita de colágeno).

No corpo humano, a glicina é encontrada em altas concentrações na pele, tecidos conjuntivos das articulações e tecido muscular. Os atributos incluem promover um melhor crescimento muscular, curar o revestimento do trato GI e retardar a perda de cartilagem nas articulações e na pele.

O adulto médio ingere de 3 a 5 gramas de glicina diariamente. Enquanto alimentos ricos em proteínas (como carne e laticínios) contêm alguma glicina, as melhores fontes – colágeno e gelatina – podem ser difíceis de obter. Essas proteínas não são encontradas na maioria dos cortes de carne e, em vez disso, são obtidas do consumo de partes de animais que hoje a maioria das pessoas joga fora: pele, ossos, tecido conjuntivo, tendões e ligamentos. Uma opção é fazer o caldo de ossos ou tomar o suplemento de colágeno, que contém cerca de 35% de glicina.

Para veganos, as principais fontes de glicina são feijões, vegetais como espinafre, couve, couve-flor, repolho e abóbora, além de frutas como banana e kiwi. Também existem suplementos de glicina, usados em caso de doença, recuperação de cirurgia, uso de medicamentos que dificultam certos processos metabólicos ou em situações de estresse excessivo.

Benefícios da suplementação de glicina

Acredita-se que a maioria das pessoas consuma glicina suficiente em suas dietas (ao menos 2g ao dia), mas as necessidades diferem muito dependendo do nível de atividade e estado de saúde de alguém. Dependendo dos sintomas que você deseja resolver, você pode se beneficiar consumindo 10 vezes a quantidade média ou até mais.

Na forma de suplemento, doses mais altas de glicina entre 15 e 60 gramas foram usadas com segurança para ajudar a resolver condições crônicas como transtornos mentais, mas essa quantidade deve ser tomada com supervisão de nutricionista ou médico.

A glicina pode ser usada para ajudar a diminuir os sintomas em pessoas que sofrem de doenças como úlceras, artrite, síndrome do intestino permeável, diabetes, insuficiência renal e cardíaca, distúrbios neurocomportamentais, fadiga crônica, distúrbios do sono e até certos tipos de câncer.

Descobriu-se que a glicina ajuda a inibir a deterioração do tecido proteico que forma o músculo e aumenta a recuperação muscular. Na verdade, é conhecido como um “aminoácido antienvelhecimento” por causa de como ajuda a manter a massa muscular magra até a velhice, estimula a secreção do hormônio do crescimento humano, evita a perda de cartilagem nas articulações e até melhora a energia diurna, o desempenho físico e capacidades mentais (todas importantes para os atletas).

A glicina é usada durante a biossíntese da creatina, que fornece aos músculos uma fonte direta de combustível para reparar os danos e voltar a crescer mais forte. Também ajuda a fornecer energia às células graças ao seu papel na conversão de nutrientes da sua dieta, ajudando a alimentar os tecidos musculares famintos e aumentando a resistência, a força e o desempenho. Fora isso, tem benefícios quando se trata de produção e regulação de hormônios, ajudando o corpo a sintetizar naturalmente os hormônios esteróides que regulam a proporção de gordura para massa muscular e controlam o gasto de energia.

Juntamente com outros aminoácidos encontrados no caldo de osso (especialmente a prolina), a glicina desempenha um papel na formação de colágeno, promovendo o crescimento e a função das articulações, tendões e ligamentos. Aproximadamente um terço do colágeno é composto de glicina, e o colágeno é crucial para a formação do tecido conjuntivo que mantém as articulações flexíveis e capazes de resistir ao choque.

Também ajuda a melhorar a digestão. Junto com glicina e prolina, reconstrói o tecido que reveste o trato digestivo, mantendo as partículas de alimentos e bactérias dentro do intestino onde pertencem, em vez de permitir a formação de pequenas aberturas que passam partículas para a corrente sanguínea, onde desencadeiam a inflamação.

No sistema digestivo, a glicina também atua como um combustível metabólico. É necessária para fabricar bile, ácidos nucleicos, fosfato de creatina e porfirinas para serem usados ​​para quebrar os nutrientes de sua dieta. Por exemplo, ajuda a quebrar as gorduras auxiliando na produção de ácidos biliares e ajuda a transportar glicogênio para as células para ser usado como energia na forma de ATP.

Por fim, a glicina ajuda a formar glutationa, um antioxidante valioso que é usado para prevenir danos celulares e vários sinais de envelhecimento, além de prevenir o câncer e a neurodegeneração. Aliás, a glicina é benéfica para apoiar o desempenho cognitivo e o sistema nervoso central, pois ajuda a regular a síntese metabólica de certos nutrientes que o cérebro e os nervos usam para obter energia. Ajuda a regular os impulsos nervosos em todo o corpo, equilibrando os níveis de eletrólitos, como cálcio, cloreto e potássio.

Devido ao seu papel nas funções nervosas e neurotransmissoras, a glicina também tem implicações para ajudar a melhorar o sono, o desempenho mental, as sensações corporais, o humor, a memória e os comportamentos. Algumas evidências mostram que a glicina pode ajudar a reduzir a hiperatividade no cérebro e até mesmo desempenhar um papel no tratamento ou prevenção de transtornos mentais, incluindo dificuldades de aprendizagem, esquizofrenia, transtorno bipolar/maníaco-depressivo e epilepsia.

Contra-indicações do uso da glicina

Não existem muitos estudos em crianças, gestantes e pessoas com doenças renais ou hepáticas. Portanto, evite usar glicina nesses casos por enquanto. Os suplementos de glicina também podem interagir com certos medicamentos quando tomados em altas doses (como os usados ​​por pessoas com transtornos mentais, incluindo a clozapina), cannabis e cannabis medicinal.

Alguns erros inatos do metabolismo estão associados a excesso de glicina. Neste caso, a suplementação está contra-indicada.

  • Citrulinemia Tipo I

  • Hiperglicinemia não cetótica

  • Hiperprolinemia Tipo I

  • Hiperprolinemia Tipo II

  • Iminoglicinúria

  • Acidúria isovalérica

  • Acidúria Malônica

  • Acidúria metilmalônica

  • Acidúria metilmalônica devido a distúrbios relacionados à cobalamina

  • Hiperglicinemia Não Cetótica

  • Prolinemia Tipo II

  • Acidemia propiônica

  • Deficiência de Acil CoA Desidrogenase de Cadeia Curta (Deficiência de SCAD)

Pessoas com hiperglicinemia não cetótica, doença autossômica recessiva causada pela atividade enzimática deficiente do sistema enzimático de clivagem da glicina. O sistema enzimático de clivagem de glicina compreende quatro proteínas: P-, T-, H- e L-proteínas. Mutações foram descritas no GLDC, AMT e GCSH, genes que codificam as proteínas P, T e H, respectivamente.

O sistema de clivagem da glicina catalisa a conversão oxidativa da glicina em dióxido de carbono e amônia, com a unidade de um carbono restante transferida para folato como metilenotetrahidrofolato. É a principal via catabólica para a glicina e também contribui para o metabolismo de um carbono. Pacientes com deficiência desse sistema enzimático têm glicina aumentada no plasma, urina e líquido cefalorraquidiano (LCR) com uma razão LCR:glicina plasmática aumentada.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

Ácidos biliares primários e secundários, Sistema Nervoso Central e doenças neurodegenerativas

Os ácidos biliares são moléculas produzidas a partir do colesterol e têm um papel fundamental na digestão e absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis no intestino. Eles podem ser classificados em ácidos biliares primários e ácidos biliares secundários, com base em onde e como são produzidos.

Ácidos Biliares Primários

Os ácidos biliares primários são sintetizados diretamente no fígado a partir do colesterol e incluem:

  • Ácido cólico

  • Ácido quenodesoxicólico

Esses ácidos são produzidos pelos hepatócitos (células do fígado) e são secretados na bile. Eles entram no intestino delgado, onde exercem algumas funções:

  • Digestão e absorção de gorduras

  • Ativação de receptores

  • Estímulo para a liberação de hormônios (GLP1, PYY)

  • Propriedades antimicrobianas

Ácidos Biliares Secundários

Os ácidos biliares secundários são formados a partir dos ácidos biliares primários pela ação de bactérias no intestino grosso. Quando os ácidos biliares primários chegam ao cólon, são modificados pela microbiota intestinal através da remoção de um grupo hidroxila. Os principais ácidos biliares secundários são:

  • Ácido desoxicólico (derivado do ácido cólico)

  • Ácido litocólico (derivado do ácido quenodesoxicólico)

Para produção dos ácidos graxos secundários bactérias como Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroides fazem reações de hidrólise (desconjungação), desidroxilação (Firmicutes - Clostridium e Extibacter spp), oxidação e epimerização (Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes e Bacteroidetes), dessulfatação (Clostridium, Peptococcus, Fusobacterium, Proteobacterium, Pseudomonas spp), amidação ou conjugação (Bacteroidetes, Bifidobacterias, Enterococcus, Enteroclsoter), além de esterificação (Collins et al., 2022).

Ciclo êntero-hepático

Após exercerem suas funções no intestino, uma grande parte dos ácidos biliares é reabsorvida no íleo (a porção final do intestino delgado) e retornam ao fígado através da circulação portal. Esse processo é conhecido como o ciclo êntero-hepático. Apenas uma pequena fração é excretada nas fezes, e o fígado substitui essa perda sintetizando novos ácidos biliares.

Papel no Sistema Nervoso Central

Os ácidos biliares, tradicionalmente associados ao fígado e ao sistema digestivo, também desempenham papéis importantes no sistema nervoso central, incluindo o cérebro. Recentemente, a pesquisa tem revelado que os ácidos biliares podem ter funções neuroprotetoras e neuromoduladoras, o que abriu um novo campo de investigação sobre sua relevância em doenças neurológicas.

Os ácidos biliares são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica (uma barreira seletiva que protege o cérebro de substâncias tóxicas presentes no sangue), embora em concentrações muito menores do que as encontradas no fígado ou intestino. Estudos sugerem que tanto os ácidos biliares primários quanto os secundários podem atingir o cérebro através da circulação sistêmica. A presença de transportadores específicos para ácidos biliares nas células endoteliais da barreira hematoencefálica facilita essa passagem.

Fonte da imagem: https://gl.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_biliar

Funções dos ácidos biliares no cérebro

  1. Neuroproteção: Certos ácidos biliares têm propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, o que pode ajudar a proteger as células nervosas de danos relacionados ao estresse oxidativo e inflamação.

    • Por exemplo, o ácido ursodesoxicólico (UDCA), um ácido biliar secundário, tem demonstrado efeitos neuroprotetores em modelos experimentais de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Por exemplo, um ácido biliar derivado do ácido ursodesoxicólico, o ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), tem sido empregado para tratamento de muitas doenças hepato biliares e também na ELA, doença neurodegenerativa complexa que afeta os neurônios motores, levando à perda progressiva da função muscular. A hipótese de que a suplementação de TUDCA (em doses maiores que 1.000 mg/dia) poderia ser benéfica para pacientes com ELA, aumentando a sobrevida, baseia-se em na propriedade neuroprotetora (Albanese et al., 2022; Zucchi et al., 2023). Um ponto é que ácidos biliares ajudam a regular a atividade de enzimas antioxidantes como superóxido dismutase e catalase. Em geral, começa-se com doses baixas e o aumento é gradativo.

  2. Modulação da sinalização celular: Os ácidos biliares podem interagir com receptores celulares no cérebro, como o receptor FXR (receptor farnesoide X) e o TGR5 (receptor de membrana acoplado à proteína G). Esses receptores influenciam a regulação da inflamação, sobrevivência celular, e processos metabólicos, que são importantes na função cerebral.

  3. Influência no metabolismo cerebral: Os ácidos biliares também podem influenciar o metabolismo energético no cérebro, regulando o uso de glicose e lipídios pelas células nervosas, o que é importante para manter o funcionamento normal dos neurônios.

Alterações em doenças hepáticas e neurológicas

Distúrbios no metabolismo dos ácidos biliares, como em doenças hepáticas, podem afetar o cérebro, levando a condições como a encefalopatia hepática, em que há alterações cognitivas e motoras. O acúmulo de substâncias tóxicas no cérebro, devido à disfunção hepática, pode estar relacionado à disfunção do ciclo dos ácidos biliares.

Disbiose e doenças neurodegenerativas

É importante destacar que, frequentemente, pessoas com doenças neurodegenerativas possuem um perfil microbiano alterado (disbiose), gerando redução na quantidade de ácidos biliares secundários. Além da disbiose, o uso de antibióticos e o sedentarismo contribuem para a redução de ácidos biliares secundários. Por outro lado, a dieta rica em fibras melhora o metabolismo do colesterol e a a produção destes ácidos biliares secundários.

Perspectivas terapêuticas

Devido às suas propriedades neuroprotetoras e moduladoras, os ácidos biliares estão sendo explorados como potenciais tratamentos para doenças neurodegenerativas. O ácido ursodesoxicólico (UDCA), em particular, já está sendo testado em ensaios clínicos para tratar algumas doenças:

  • Doença de Alzheimer: Alguns estudos sugerem que ácidos biliares, como o ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), podem reduzir a acumulação de proteínas beta-amiloide, que estão associadas ao desenvolvimento da doença de Alzheimer.

  • Doença de Parkinson: O UDCA tem sido investigado como uma terapia potencial para melhorar a função mitocondrial e reduzir a morte neuronal associada à doença de Parkinson.

  • Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA): Como vimos, pesquisas também exploram o papel dos ácidos biliares na proteção dos neurônios motores, que são afetados na ELA.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/