Disbiose intestinal e intolerância à histamina

Reações adversas aos alimentos incluem qualquer tipo de reação anormal relacionada à ingestão de comida. Incluem:

  • Reação alérgica: resposta inadequada do sistema imunológico a um antígeno (na maioria dos casos de natureza proteica) presente em alimentos, que é acompanhada por mecanismos imunológicos IgE ou não IgE (celulares). Sua prevalência cumulativa é de 3–6%, aparecendo muito mais frequentemente em crianças. O teste de anticorpos IgG ou IgA de alimentos não é de importância clínica fundamental para o diagnóstico. Os níveis desses anticorpos podem refletir um distúrbio de permeabilidade intestinal, independentemente de sua origem, que geralmente é pós-infecciosa. Uma forma específica de reação alimentar adversa com característica imunopatológica é a doença celíaca, na qual a disposição genética e as influências epigenéticas levam a reações imunológicas adversas.

  • Intolerância alimentar: resposta anormal não imunológica do organismo à ingestão de alimentos ou seus componentes em uma dosagem normalmente tolerada. É ao mesmo tempo um termo simplificado para hipersensibilidade alimentar não alérgica, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS). A hipersensibilidade alimentar está entre as reações indesejáveis aos alimentos que ocorrem com mais frequência . Ela afeta de 15 a 20% da população e pode ser o resultado dos efeitos farmacológicos dos ingredientes alimentares, sensibilidade ao glúten não celíaca ou mau funcionamento de enzima(s) ou proteínas de transporte. O diagnóstico é difícil. Um exemplo é a intolerância à histamina.

Intolerância à histamina

A histamina é um mediador do sistema neuro-imuno-endócrino. Influencia funções fisiológicas de vários tecidos e células, incluindo a imunidade. No organismo, a síntese é feita pela descarboixilação do aminoácido L-histidina pela enzima L-histidina descarboxilase. É armazenada nos mastócitos e basófilos, além de células enterocromafins. Quando liberada media respostas inflamatórias, vasodilatação, produção de ácido clorídrico, secreções no sistema respiratório. No sistema nervoso influencia a termorregulação, o estado de alerta, o apetite, funções cognitivas e comportamentais.

A meia-vida da histamina no plasma é curta, alguns minutos e a quantidade de histamina circulante é controlada principalmente geneticamente. Contudo, também há influência do estado nutricional e fisiopatológico, da microbiota intestinal e do uso de medicamentos e drogas.

A intolerância à histamina inclui um conjunto de reações indesejáveis como resultado da histamina acumulada ou ingerida na alimentação. Quando o excesso de histamina é gerado pelo alimento também usa-se o termo “reações adversas à histamina ingerida”.

A intolerância à histamina é acompanhada por diminuição da atividade da enzima DAO, levando a um aumento da concentração de histamina no plasma e ao surgimento de reações adversas. Em algumas publicações, o estado de diminuição da atividade da DAO é referido como deficiência de DAO. A deficiência da enzima pode ser de origem genética, patológica ou farmacológica.

A função da diamina oxidase (DAO) no enterócito (Hrubisko et al., 2021)

A gota vermelha com a letra H mostra a histamina liberada de dos alimentos. A membrana basolateral cria uma barreira e a histamina obtida do alimento é metabolizada pela enzima DAO (a gota vermelha com H com um contorno verde). Mas, dependendo da atividade individual da DAO, determinada geneticamente, da quantidade de histamina consumida, do estado fisiológico do organismo, da permeabilidade intestinal e do consumo de álcool, outras aminas biogênicas (presentes na banana, kiwi, frutas cítricas, soja, castanhas) e ingestão de medicamentos uma quantidade significativa de histamina pode passar à corrente sanguínea.

Os sintomas de intolerância à histamina incluem rubor, coceira, náuseas, vômitos e dores abdominais, rinite, dispneia, hipotensão, vertigem, taquicardia, dentre outros.

A dificuldade do diagnóstico está na inconstância dos sintomas e variedade de manifestações no mesmo indivíduos após estímulos semelhantes. Além disso, outras doenças podem causar uma variedade dos mesmos sintomas como tumores neuroendórinos, urticária, úlcera péptica, refluxo, doenças inflamatórias intestinais, desordens do metabolismo dos carboidratos, etc.

A intolerância à histamina é diferente da intoxicação momentânea por histamina. Na intolerância a quantidade de histamina circulante é muito menor do que na intoxicação que acontece, por exemplo, após o consumo excessivo de peixes como atum, cavala e arenque. As manifestações de intoxicação por histamina podem incluir erupção cutânea, dor abdominal, vômito, diarreia e falta de ar e, eventualmente, até morte.

Tratamento da intolerância histamínica

O tratamento da intolerância histamínica envolve a eliminaçao de aimentos ricos em histamina normalmente por 10 a 14 dias (podendo chegar a 2 meses), seguida por uma fase de reintrodução gradual dos alimentos removidos. Nas duas fases, recomenda-se o uso da enzima DAO exógena antes das refeições principais (em geral, 3 vezes ao dia) (Sánchez-Pérez et al., 2022a). A suplementação de vitamina C, cobre e B6 também é considerada em outros estudos.

Também é importante tratar a disbiose intestinal, comum em pacientes com intolerância histamínica (Sánchez-Pérez et al., 2022b) e pode causar dor abdominal (de Palma et al.., 2022). A suplementação com microrganismos probióticos pode levar a tais modulações do microbioma que reduziriam a produção da enzima microbiana L-histidina descarboxilase. A pré-condição, portanto, é a administração de cepas que não produzem L-histidina descarboxilase. Em um caso ideal, essas seriam cepas capazes de degradar histamina e outras aminas biogênicas.

Cerca de 117 bactérias, em 7 filos principais, são produtoras de histamina (Mou et al., 2021) e a tabela abaixo mostra as principais:

Bactérias produtoras de histamina (Hrubisko et al., 2021)

A modulação da microbiota é uma área promissora de pesquisa (Fiorani et al., 2023). Aprenda mais sobre o tema aqui. E ainda assim, se estas estratégias forem insuficientes para a remissão dos sintomas, outros profissionais deverão ser consultados para avaliação de colite e outras doenças. Medicamentos anti-histamínicos podem ser usados por tempo limitado.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

Síndrome da ativação de mastócitos

Os mastócitos são células alérgicas responsáveis por reações alérgicas imediatas. Eles causam sintomas alérgicos ao liberar produtos chamados “mediadores” armazenados dentro deles ou fabricados por eles. Nas reações alérgicas, essa liberação ocorre quando o anticorpo alérgico IgE, que está presente nas superfícies dos mastócitos, se liga a proteínas que causam alergias, chamadas alérgenos. Esse desencadeamento é chamado de ativação, e a liberação desses mediadores é chamada de desgranulação.

Alguns desses mediadores são armazenados em grânulos nos mastócitos e são liberados rapidamente e outros são produzidos lentamente somente após a célula ter sido acionada. Os mastócitos também podem ser ativados por outras substâncias, como medicamentos, infecções, venenos de insetos ou répteis. Estas respostas, embora não desejáveis, são produzidas por mastócitos “normais”. Eles são chamados de “ativação secundária” porque são devidos a estímulos externos.

Às vezes, os mastócitos tornam-se defeituosos e liberam mediadores devido a sinais internos anormais. Certas mutações nos mastócitos podem produzir populações de mastócitos idênticos – chamados clones – que produzem e libertam mediadores em excesso. A produção espontânea de mediadores nestes distúrbios clonais de mastócitos é chamada de “ativação primária”. Estas células anormais podem crescer incontrolavelmente e são invulgarmente sensíveis à ativação numa condição chamada mastocitose.

Síndrome de ativação idiopática de mastócitos

Condição na qual o paciente apresenta episódios repetidos de sintomas de anafilaxia – sintomas alérgicos como urticária, inchaço, pressão arterial baixa, dificuldade em respirar e diarreia grave. Altos níveis de mediadores de mastócitos são liberados durante esses episódios. Os episódios respondem ao tratamento com inibidores ou bloqueadores de mediadores de mastócitos. Os episódios são chamados de “idiopáticos”, o que significa que o mecanismo é desconhecido – isto é, não é causado por anticorpos alérgicos ou secundário a outras condições conhecidas que ativam mastócitos normais. A avaliação da síndrome de ativação de mastócitos começa com a determinação dos sintomas e momento em que ocorrem.

Sintomas consistentes com anafilaxia

• Sintomas relacionados com o coração: pulso rápido (taquicardia), pressão arterial baixa (hipotensão) e desmaios (síncope).

• Sintomas relacionados com a pele: comichão (prurido), urticária (urticária), inchaço (angioedema) e vermelhidão da pele (rubor).

• Sintomas relacionados com os pulmões: pieira, falta de ar e ruído áspero ao respirar (estridor) que ocorre com inchaço da garganta.

• Sintomas do trato gastrointestinal: diarreia, náusea com vômito e cólica abdominal.

Mediadores

Os mastócitos produzem muitas moléculas que causam inflamação, mas apenas alguns mediadores ou seus produtos de degradação estáveis (metabólitos) são encontrados de forma elevada em episódios de síndrome de ativação de mastócitos. Os que podem ser medidos em testes laboratoriais são triptase sérica de mastócitos e níveis urinários de N-metil-histamina, 11B-Prostaglandina F2α (11B-PGF2α) e/ou Leucotrieno E4 (LTE4).

A triptase sérica total de mastócitos deve ser coletada entre 30 minutos e duas horas após o início de um episódio, com o nível basal obtido muitos dias depois. Os exames de urina são realizados em uma coleta de urina de 24 horas que é iniciada imediatamente após os sintomas. Estes testes são solicitados por alergistas.

Tratamento

A condição pode ser leve em algumas pessoas e apenas agravar-se em resposta a um fator de estresse significativo na vida, que pode ser de natureza física ou psicológica (divórcio, falência, perda de emprego, viagem, infecção, morte de um ente querido, exposição a infecções, exposição ao frio ou ao calor excessivos). Em outros, os sintomas podem ir se agravando com o tempo. Como os mastócitos estão localizados em todo o corpo, os sintomas podem afetar os olhos, nariz, ouvidos, garganta, pele, coração, sangue, pulmões, trato gastrointestinal e os sistemas nervoso, endócrino e músculo-esquelético.

Os objetivos do tratamento são o diagnóstico e o alívio do paciente. A falta de resposta aos tratamentos sugere que a síndrome de ativação de mastócitos não está presente.O tratamento dos episódios agudos deve seguir as recomendações para tratamento da anafilaxia, iniciando com epinefrina, se indicado pela gravidade dos sintomas.

  • Os anti-histamínicos, como os bloqueadores dos receptores de histamina tipo 1 de primeira geração, difenidramina e hidroxizina, podem ser eficazes para coceira, desconforto abdominal e rubor, mas seu uso pode ser limitado por efeitos colaterais (sonolência). Os anti-histamínicos de segunda geração, incluindo loratadina, cetirizina e fexofenadina, são preferíveis devido ao menor número de efeitos colaterais.

  • O tratamento com bloqueadores dos receptores de histamina tipo 2, como ranitidina ou famotidina, pode ser útil para dores abdominais e náuseas. A aspirina, um antiinflamatório não esteroidal, bloqueia a produção de prostaglandina D2 e pode reduzir o rubor. O montelucaste e o zafirlucaste bloqueiam os efeitos do leucotrieno C4 (LTC4) e o zileuton bloqueia a produção de LTC4, reduzindo assim a respiração ofegante e as cólicas abdominais.

  • Os corticosteróides são úteis para edema, urticária e chiado no peito, mas só deve ser usado como último recurso. Foi relatado que o omalizumabe (que bloqueia a ligação da IgE aos seus receptores) reduz a reatividade dos mastócitos e a sensibilidade à ativação, o que pode reduzir episódios anafiláticos.

  • Canabinóides como drobaninol regulam negativamente neurônios e mastócitos por meio de receptores canabinóides inibitórios da superfície celular (não disponíveis no Canadá). O CBD é mais útil que o THC neste caso.

  • Inibidores seletivos da recaptação de serotonina – podem ocasionalmente ser benéficos no caso de pacientes depressivos.

Tratamentos naturais

Não existem biomarcadores específicos que prevejam qual terapia será mais eficaz para sua manifestação específica de esta condição. Tentativa e erro com opções medicamentosas e não medicamentosas costumam ocorrer. Quando os pacientes são sensíveis aos medicamentos e seus excipientes (agentes de volume, aglutinantes, enchimentos, corantes), suplementos podem ser usados:

  • Quercetina

  • Chá verde (EGCG, L-Teanina)

  • Curcumina (Meriva é uma marca comum)

  • Chá de camomila (Apigenina, luteolina)

  • Resveratrol

  • Enzimas diamina oxidase (DAO)

  • Vitamina C

  • Luteolina

  • Ginkgo biloba

  • Silimarina

  • Ácido elágico

  • Picnogenol

  • Magnólia/Honokiol

Para reduzir os níveis de histamina no seu corpo, você deve adotar uma dieta baixa em histamina, evitando álcool, carnes processadas, frutos do mar, alimentos em conserva, alimentos fermentados, comida do dia anterior (sobras), frutas cítricas como morangos, tomates, vinagre.

Tente comer alimentos o mais frescos possível e opte por alimentos antiinflamatórios. Adicionar óleo de alecrim aos peixes reduz a formação de histamina à medida que os peixes envelhecem. Corrigir a disbiose intestinal também é muito importante, pois muitas bactérias produzem histamina.

A síndrome de ativação de mastócitos é uma doença crônica que, provavelmente, perdurará ao longo da vida, mas há muito que você pode fazer para minimizar o impacto da doença em sua vida. A maior parte dos pacientes precisarão experimentar várias opções terapêuticas em doses diferentes até encontrarem a combinação certa de medicamentos que ajudem com seus sintomas específicos.

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Produto vivo bioterapêutico. no tratamento da reinfecção por Clostridioides difficile

Clostridioides difficile (C. diff) é uma bactéria gram-positiva, formadora de esporos e produtora de toxinas. Embora seja normal que C. diff exista em níveis baixos como constituinte do microbioma intestinal, as suas toxinas causam diarreia e colite graves. A maioria dos casos de infecção por C. diff (ICD) ocorre durante o uso de antibióticos – quando a população de micróbios protetores no intestino está esgotada e os níveis geralmente baixos de C. diff podem então crescer sem controle. Os tratamentos de primeira linha para ICD são antibióticos ativos contra C. diff (vancomicina oral ou fidaxomicina).

Consequências do uso de antibióticos

O uso de antibióticos, que pode incluir o tratamento do próprio C. diff, pode causar danos ao microbioma. Esta perturbação, ou disbiose, é um dos principais contribuintes para a vulnerabilidade intestinal na ICD recorrente (rICD). A rICD é definida como diarreia clinicamente significativa e um teste positivo confirmando de Clostridium dentro de oito semanas após a conclusão do tratamento medicamentoso.

Prevenção da reinfecção por Clostridioides difficile

Uma estratégia para prevenção de C. diff é o transplante de microbiota fecal (TMF). O TMF é uma terapia em evolução onde a microbiota de doadores saudáveis ​​​​são introduzidos no trato intestinal dos receptores. A ideia é restaurar o microbioma intestinal do receptor com a microbiota benéfica do doador.

As diretrizes atuais sugerem a consideração do TMF após um paciente apresentar três episódios de ICD (duas recorrências) ou para uso naqueles com alto risco de recorrência (por exemplo, 65 anos de idade ou mais, imunocomprometidos). O uso do TMF em pacientes imunocomprometidos demonstrou eficácia e segurança comparáveis ​​aos pacientes não imunocomprometidos. É digno de nota que pacientes com doença inflamatória intestinal ou outras comorbidades gastrointestinais que recebem imunossupressores podem apresentar crises na doença após serem submetidos ao TMF.

Tradicionalmente, o TMF era realizado como uma colonoscopia, mas também pode ser realizado por enema, por sonda orogástrica ou por via oral como cápsula contendo fezes de um doador saudável. Avanços recentes na metodologia de TMF produziram formas de administração menos invasivas. Esses avanços são evidenciados pelos dois produtos aprovados nos EUA pela FDA de rICD: Rebyota (Microbiota Fecal, Live-jslm) e Vowst (Esporos de Microbiota Fecal, Live-brpk).

Rebyota, uma solução administrada via enema, foi o primeiro produto para TMF a ser aprovado pela FDA. A análise modelada do ensaio randomizado de fase 3, controlado por placebo, de Rebyota em adultos com pelo menos dois episódios de ICD forneceu uma taxa de sucesso de 70,6%, versus 57,5% com placebo, na prevenção de rICD em adultos com um ou mais episódios anteriores.

Menos de seis meses após a aprovação do Rebyota, o segundo produto para TMF (e a primeira opção oral) foi aprovado pela FDA. O Vowst, em seu ensaio de fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado por placebo demonstrou uma taxa de sucesso de 87,6%, versus 60,2% com placebo, na prevenção de ICDr em adultos com pelo menos três episódios de ICD em 12 meses . Foi demonstrado que tanto Rebyota quanto Vowst mantêm uma resposta durável de redução de risco em infecções subsequentes por CDI por até seis meses após o uso.

Os produtos foram testados apenas em pessoas com mais de 18 anos e o tratamento em 2024 pode custar entre 8.000 e 12.000 dólares. 

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