Esta última evidência corrobora outro estudo relatando uma correlação positiva entre o risco de desenvolver DM2 e a alta frequência de consumo de alimentos enriquecidos com carboidratos, como batatas (Bidel, Teymoori, Davari, & Nazarzadeh, 2018). Devido ao grande número de pacientes tratados com os anti-glicêmicos comercializados e que não apresentam um controle glicêmico eficaz em longo prazo, causando graves efeitos adversos, surge o interesse pelos compostos naturais, como uma nova abordagem de prevenção, manejo e / ou tratamento de diabetes mellitus não insulino-dependente (DM2, DM tipo 2) e / ou SMet (Vieira et al., 2019). Diante disso, a prevenção do DM2 envolve claramente a ingestão balanceada de metabólitos secundários, como antocianinas e flavonóides, combinados com metabólitos primários de alta qualidade. A prevenção do DM2 por meio do consumo de frutas e vegetais enriquecidos com antocianinas e / ou flavonóides pode estar relacionada a efeitos antiinflamatórios e ações diretas na via metabólica da glicose. Ao analisar um grupo de 2.375 homens e mulheres participantes da coorte Framingham Heart Study Offspring, foi demonstrado que o consumo de alimentos enriquecidos com antocianina e flavonol promoveu uma redução significativa de biomarcadores inflamatórios, como citocinas e estresse oxidativo (Cassidy et al. ., 2015). Este efeito protetor também foi observado em um modelo in vitro. Por exemplo, uma mistura de antocianinas purificadas (principalmente 3-O-β-glucosídeos de cianidina e delfinidina) preparada a partir de mirtilos (Vaccinium myrtillus) e groselha negra (Ribes nigrum) protegeu as células endoteliais de danos induzidos por H2O2 e LPS por aumentando as defesas antioxidantes e reduzindo a produção de interleucinas inflamatórias (Aboonabi, Singh, & Rose 'Meyer, 2020). Além disso, diferentes extratos enriquecidos com antocianinas mostraram efeito inibidor de enzimas in vitro sobre α ‐ glucosidases e α-amilase salivar (Alvarado-Diaz et al., 2019; Barik et al., 2020; Chen, Wu, Zhang, Yin, & Zhang , 2020). Esses efeitos foram positivamente correlacionados com o 10 I A. Neri-Numa, et al. Journal of Functional Foods 73 (2020) 104132 presença de antocianinas, principalmente glicosídeos de cianidina (CYN) e delfinidina. Curiosamente, comparando a cianidina isolada com duas formas de glicosídeo (CYN-3-rutinósido e CYN-3-O-glicosídeo), foi demonstrado que CYN era um inibidor de α-glicosidase mais forte do que as formas de glicosídeo (Chen et al. , 2020). Além disso, o processo de digestão in vitro não afetou o efeito inibitório enzimático do extrato de groselha preta rico em antocianina (Ribes nigrum) (Barik et al., 2020). Isso pode sugerir que as interações sinérgicas entre as moléculas de glicosídeo e aglicona podem promover efeitos inibitórios. A captação de glicose também foi modulada por extratos ricos em antocianinas, conforme demonstrado por diferentes modelos usando adipócitos, mioblastos e linhas de células intestinais. Antocianinas e flavonóides promoveram aumento da expressão de GLUT4, PI3K, p-IRS-1 e p-Akt e efeitos inibitórios em SGLT1, GLUT2 e GLUT5, resultando em uma redução da captação de glicose (Barik et al., 2020; Chen et al., 2019; Choi, Lee, Park e Han, 2017). Os efeitos inibitórios na captação de glicose de extratos ricos em antocianina foram traduzidos em atividade hipoglicêmica em diferentes modelos animais diabéticos (Asgary, RafieianKopaei, Sahebkar, Shamsi, & Golimalekabadi, 2016; Chen, Wang, Pan, Gao, & Chen, 2018). No entanto, usando um animal diabético espontâneo, foi demonstrado que os polifenóis da uva não podiam modular os níveis de glicose no sangue. Além disso, a condição diabética não tratada resultou em uma redução significativa da biodisponibilidade de antocianinas e flavonóides. Ao alterar a microbiota intestinal, o diabético poderia reduzir a absorção de polifenóis e / ou aumentar a eliminação de polifenóis por aumento do fluxo urinário (Chen et al., 2017). Considerando os benefícios potenciais e a necessidade de melhorar frutas e vegetais ricos em polifenóis, muitos estudos avaliaram extratos enriquecidos com antocianina e / ou flavonóides como suplementos em bebidas e pães. Diferentes formulações de bebidas contendo extratos enriquecidos com antocianina e / ou flavonóides de sorgo (Sorghum bicolor) (Anunciação et al., 2018), romã (Punica granatum) (Banihani et al., 2020), mirtilo (Vaccinium corymbosum) (Bell, Lamport, Butler, & Williams, 2017), chá preto (Butacnum, Chongsuwat, & Bumrungpert, 2017), groselha preta (Ribes nigrum) (Castro-Acosta et al., 2016) e maçã (Malus domestica) (Castro-Acosta et al., 2017) foram consumidos por indivíduos saudáveis para avaliar os efeitos hipoglicêmicos. Após o consumo de uma única dose, seguida da ingestão de solução açucarada ou refeição controlada com carboidratos, alguns extratos (sorgo, romã, chá preto, groselha e maçã) foram capazes de reduzir os parâmetros glicêmicos e / ou insulinêmicos, durante a bebida contendo pó liofilizado blueberry (80 g em 500 mL de água) estendeu significativamente a resposta glicêmica pós-prandial sem alterar os níveis glicêmicos ou de insulina, o que pode evitar episódios hipoglicêmicos reativos (Tabela 3). Esses resultados sugerem que a matriz alimentar pode influenciar a biodisponibilidade de antocianinas e outros polifenóis e, consequentemente, os efeitos farmacológicos. Por exemplo, a associação de um método de preparo e uma combinação de frutas pode resultar em um suco com índice glicêmico inferior em comparação com as mesmas frutas in natura. Usando um método que preserva um alto teor de fibra, Alkutbe, Redfern, Jarvis e Rees (2020) prepararam sucos de framboesa e maracujá misturado com manga, que apresentou um índice glicêmico mais baixo em indivíduos saudáveis e obesos. Isso beneficiaria o consumo de frutas sem aumentar a resposta glicêmica. Outra estratégia é usar extratos ricos em polifenóis como matéria-prima em preparações alimentícias. Ao suplementar a farinha de trigo com extratos ricos em polifenóis do chá verde ou da fruta do baobá, Coe e Ryan (2016) prepararam um pão que promoveu uma redução da curva de insulina pós-prandial sem afetar a resposta glicêmica em voluntários saudáveis após a ingestão de um único porção (Coe & Ryan, 2016). Além disso, a substituição da farinha de trigo por pó de arroz riceberry resultou em um pão que promoveu um aumento na capacidade antioxidante sérica sem influenciar os parâmetros glicêmicos em voluntários saudáveis após consumir uma porção (Chusak, Pasukamonset, Chantarasinlapin, & Adisakwattana, 2020) . Esses exemplos associados aos dados epidemiológicos sugerem que os efeitos regulatórios de alimentos ricos em antocianinas e polifenóis sobre os níveis glicêmicos e aspectos inflamatórios poderiam se traduzir na diminuição do risco de desenvolver DMT2, promovido pelo consumo regular e contínuo desses alimentos. Considerando a tolerância à glicose diminuída (condição pré-diabética) e pessoas diabéticas, resultados semelhantes foram observados. Uma única dose de Delphinol ® (extrato padronizado de Aristotelia chilensis) promoveu uma redução dos níveis de glicose e insulina em jejum (Alvarado et al., 2016a), enquanto um tratamento de três meses com Delphinol ® resultou em uma redução do nível de HbA1c sem alterar níveis de glicose e insulina em jejum (Alvarado et al., 2016b) em voluntários pré-diabéticos. Além disso, o consumo de suco de romã fresco caseiro (uma única dose) reduziu o nível glicêmico e também aumentou os níveis de insulina plasmática (Banihani et al., 2020), enquanto o consumo de chá preto reduziu a glicose pós-prandial iAUC (Butacnum et al., 2017) em indivíduos com tolerância à glicose prejudicada (Tabela 2). Os dados reforçam a importância de consumir frutas e vegetais ricos em antocianinas e flavonóides em uma frequência regular para reduzir o risco de DM2. Para melhorar esse consumo, esforços contínuos no desenvolvimento de extratos ricos em antocianinas e flavonóides que possam ser usados na indústria de alimentos juntamente com a educação nutricional devem ser as prioridades para reduzir os níveis epidêmicos de diabetes. 4.3. Doenças cardiovasculares (DCVs) As DCVs podem ser consideradas a principal causa multifatorial de morte e morbidade em todo o mundo, com uma estimativa de 17,9 milhões de mortes anuais (OMS, 2020 - https://www.who.int/health-topics/ cardiovascular-disease /). Entre os principais fatores de risco associados às DCVs, os indivíduos podem apresentar aumento da pressão arterial, níveis elevados de colesterol, glicose e lipídios e também obesidade (Andersson, Johnson, Benjamin, Levy, & Vasan, 2019). Marinou, Tousoulis, Antonopoulos, Stefanadi e Stefanadis (2010) destacam que a obesidade é uma condição fundamental para fatores de risco cardiovascular no ambiente clínico e considerada um importante fator de risco para aterosclerose. Além disso, os estudos principais sugerem que o risco elevado de DCV está ligado a uma disfunção das células endoteliais vasculares (Yamagata & Yamori, 2019), resultando em lesões, inflamação e mobilização de glóbulos brancos, lipoproteínas, entre outros, e o resultado al - alterações em sua função levam à aterogênese e enrijecimento arterial (Johnson et al., 2020), que por sua vez está ligada à patogênese das doenças cardiovasculares (Vita, 2005). Curiosamente, a associação entre a ingestão de flavonóides e a incidência de doenças cardiovasculares e sua mortalidade é inversa (Aviram, 2004; Bondonno et al., 2020; Fusi, Spiga, Trezza, Sgaragli, & Saponara, 2017; Perez-Vizcaino & Fraga , 2018), mitigando o risco de DCV ao inibir a disfunção endotelial e a arteriosclerose resultante (Fraga, Croft, Kennedy, & Tomás-Barberán, 2019). Os principais mecanismos e impactos benéficos da ingestão dietética de flavonóides estão relacionados a uma diminuição no risco de DCVs por: i) melhorar a disfunção endotelial (dilatação mediada por fluxo) e ii) diminuir a pressão arterial sistólica e diastólica (Serban et al., 2016; Wang et al., 2014). Finalmente, a hipótese de que a ingestão de flavonóides tem um efeito favorável nas DCVs também é apoiada por ensaios experimentais., evidenciando o impacto nas doenças sistêmicas, hipertensão arterial e coronárias, que representam a principal causa de morbimortalidade em todo o mundo (Fusi et al., 2020). Um estudo de meta-análise conduzido por Serban et al. (2016) mostraram efeito estatisticamente significativo da suplementação com ingestão de quercetina na redução da pressão arterial, com dosagens de aproximadamente 500 mg / dia, indicando a importância de uma dieta rica em flavonóides ou suplementação. Resultados anteriores de um ensaio controlado conduzido com indivíduos em risco de doença cardiovascular relataram que a suplementação de quercetina também reduziu significativamente a pressão arterial sistólica e o colesterol LDL (Egert et al., 2009). Johnson et al. (2020) conduziu um ensaio clínico piloto de 12 semanas para avaliar os efeitos do consumo diáriode suco de cereja azedo (240 mL) na rigidez arterial, hemodinâmica e biomarcadores sanguíneos da saúde cardiovascular e metabólica em homens e mulheres com síndrome metabólica. Curiosamente, o LDL oxidado e a molécula-1 de adesão de células vasculares solúveis foram menores no grupo que consumiu a torta do que no grupo controle de 12 semanas, atenuando os processos envolvidos na aterogênese acelerada sem afetar a hemodinâmica ou os parâmetros de rigidez arterial no grupo estudado. grupo. Uma abordagem in vivo (hamsters machos) reproduzindo as principais alterações hemodinâmicas da DCV, como hipertensão venosa e baixo fluxo sanguíneo, estudou os principais efeitos de uma fração de flavonóides purificados micronizados (consistindo em 10% de flavonóides ativos e 90% da diosmina) e as alterações microvasculares em função do aumento da pressão venosa por 10 semanas. Curiosamente, os resultados mostraram que a fração utilizada foi mais eficaz do que a administração única de diosmina, melhorando todas as variáveis microvasculares e explicando parcialmente os potenciais efeitos da interação dos flavonóides com o fármaco convencional (das Graças et al., 2018). Além disso, os flavonóides demonstraram efeito positivo na aterosclerose por meio de abordagens in vitro e in vivo, cujos principais compostos estudados foram a quercetina, e isoflavona puerarina, antocianina, flavona luteolina encontrada em frutas, vegetais ou ervas, entre vários outros (Maleki , Crespo e Cabanillas, 2019). Os flavonóides têm grande potencial para inibir a oxidação do LDL por diversos mecanismos, como a eliminação de radicais livres, quelação de íons de metais de transição ou preservação da atividade da paraoxonase sérica, entre outros (Aviram, 2004).