(30 mg / kg de peso corporal - PC) e resveratrol (15 mg / kg de peso corporal) são administrados diariamente por 10 semanas, os autores observaram uma reversão nas alterações, à medida que a microbiota dos animais obesos voltou a forma semelhante a animais magros. Além disso, a associação de quercetina e resveratrol diminuiu o nível de 9 I A. Neri-Numa, et al. Journal of Functional Foods 73 (2020) 104132 citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-6), e melhorou o perfil lipídico de lipoproteínas e triglicerídeos em comparação com o grupo de alto teor de gordura (Zhao et al., 2017). A administração de três doses diferentes de extrato de isoflavona de soja (50, 150 e 450 mg / kg) em ratos Sprague Dawley diminuiu o ganho de peso e os depósitos de tecido adiposo visceral e diminuiu o perfil lipídico plasmático entre doses médias e altas (Tan et al., 2019). Os autores também testaram as isoflavonas in vitro e observaram uma diminuição no acúmulo de lipídios nas células 3T3-L1, indicando que esse mecanismo de efeito protetor estava relacionado ao metabolismo lipídico. No entanto, Akhlaghi, Zare e Nouripour (2017) avaliaram 41 ensaios clínicos em uma revisão sistemática e metanálise, em que apenas observaram que as isoflavonas apresentaram tendência a diminuir o IMC em intervenções com doses <100 mg / d durante 2–6 meses (p = 0,085). Uma dieta rica em gordura e colesterol (HFHC) suplementada com flavonóides extraídos de citros (3% naringenina ou 0,3% nobiletina) promoveu perda de peso corporal e uma redução na gordura epididimal e no acúmulo de lipídios hepáticos em comparação com o grupo de controle HFHC ( Burke et al., 2018). Esses dados indicam que os efeitos benéficos associados aos flavonóides cítricos podem estar relacionados ao metabolismo lipídico. Uma formulação Slim Trym® compostade polimetoxiflavonas cítricas, polifenóis de chá verde (Camellia sinensis) e extratos de lichia (Litchi chinensis) suplementados com 0,1% e 0,5% em uma dieta rica em gordura diminuíram o ganho de peso corporal em camundongos C57BL6, e nos camundongos perigonadais, retro-peritoneais e mesentéricos peso de gordura em comparação com o grupo de controle de alto teor de gordura (Pan et al., 2017). Além disso, Pan et al. (2019) observaram diminuição da viabilidade dos pré-adipócitos 3T3-L1, redução do acúmulo de lipídios intracelular e diminuição significativa dos fatores adipogênicos, bem como supressão na diferenciação dos adipócitos. Além disso, a atividade antiinflamatória foi observada na ativação de macrófagos RAW264.7 induzida por LPS e tecido adiposo epididimal de camundongos obesos alimentados com alto teor de gordura, por meio da diminuição da expressão de proteínas pró-inflamatórias e do aumento da expressão da proteína antiinflamatória IL-10. A fermentação da folha de Houttuynia cordata e do chá verde com L. paracasei subsp. paracasei NTU 101 promoveu duas vezes a quantidade de galato de epigalocatequina na bebida final, o que efetivamente inibe a diferenciação dos pré-adipócitos 3T3-L1 e aumenta o efeito lipolítico de maneira dose-dependente. Além disso, a administração do chá fermentado associado a uma dieta rica em gordura evitou o ganho de peso corporal e depósitos de gordura perirrenal e epididimal em ratos Sprague Dawley (Wang, Pan, & Tsai, 2018). A adição da casca de jabuticaba (Myrciaria caulifolia) em uma dieta hiperlipídica, bem como a ingestão do extrato aquoso de jabuticaba associado a uma dieta hiperlipídica, evitou o ganho de peso corporal em ratos Wistar em comparação ao grupo controle (Lenquiste et al., 2019). Além disso, camundongos C57BL / 6J machos alimentados com uma dieta rica em gordura adicionada à cor de milho roxa (disponível em uma dieta de 2 / kg.bw / dia de cianidina 3-O-β-D-glucosídeo) apresentaram menor ganho de peso e ambos Depósitos de tecido adiposo visceral e subcutâneo em comparação com o grupo de controle de alto teor de gordura (Tsuda, Horio, Uchida, Aoki, & Osawa, 2003). Além disso, os autores observaram diminuição das enzimas hepáticas relacionadas à síntese de ácidos graxos e triacilglicerol entre os animais alimentados com dieta hiperlipídica adicionada à coloração roxa do milho, o que evidencia o efeito das antocianinas na modulação do metabolismo lipídico. Dados adicionais sobre alguns ensaios em humanos são apresentados na Tabela 2. 4.2. Resistência à insulina e DM2 Classificada como tipo 1 (DM1, perda da produção de insulina, condição autoimune), tipo 2 (DM2, redução ou perda da produção de insulina seguida ou não de resistência à insulina) e gestacional (DM1, geralmente, uma condição transitória), a diabetes é uma preocupação de saúde mundial. De acordo com o International Diabetes Federation Diabetes Atlas (IDF, 2019), em 2019 a prevalência global de diabetes correspondia a 9,3% da população adulta (20-79 anos), principalmente DM2 (≈ 90%), sendo ligeiramente mais prevalente em homens do que mulheres (9,6% vs 9,0%, respectivamente). Quase 4,2 milhões de mortes poderiam ser atribuídas ao diabetes e suas complicações em 2019, enquanto cerca de US $ 760 bilhões foram gastos em cuidados de saúde para diabetes. Além disso, a tolerância à glicose diminuída (IGT), também chamada de 'pré-diabetes', 'hiperglicemia não diabética', 'hiperglicemia intermediária', afeta 7,5% da população adulta (IDF, 2019). Considerando a população da América Central e do Sul, o diabetes é um pouco mais prevalente nesses países do que a prevalência global (9,4% vs 9,3%, respectivamente), com 42% do total de casos permanecendo sem diagnóstico (predominantemente DM2). Além disso, 10% da população adulta tem IGT (IDF, 2019). Diferentes levantamentos epidemiológicos têm demonstrado a influência dos alimentos no risco de desenvolver tolerância à glicose diminuída e DM2. Um estudo sueco de quatro anos, envolvendo 14.718 homens e 20.589 mulheres com idades entre 25-84, mostrou que o menor consumo de frutas e vegetais observado entre os homens foi correlacionado com um aumento de 62% no risco de desenvolver DM2. Uma correlação semelhante não foi observada entre as mulheres após a correção de idade, escolaridade, IMC, tabagismo, álcool e atividade física (Ahmed, Lager, Fredlund e Elinder, 2020). Além disso, o estudo KORA FF4 avaliando 1.542 indivíduos de Augsburg, Alemanha, mostrou que o consumo de frutas estava inversamente relacionado ao diabetes mellitus não detectado (UDM) e ao DM2 prevalente (Breuninger et al., 2018). Ao avaliar o consumo de frutas e o acompanhamento clínico para o diagnóstico de DM2 de 45.411 participantes com idades entre 45-74 e sem diabetes, câncer ou doença cardiovascular no recrutamento (1993-1998) no Singapore Chinese Health Study, e após correções de estilo de vida e fatores de risco, observou-se que não houve relação entre o consumo total de frutas e o risco de desenvolver DM2. Porém, ao analisar o consumo de cada fruta, foi possível estabelecer uma correlação inversa entre a ingestão de uva e o risco de desenvolver DM2 em homens e mulheres. Além disso, o consumo de alto índice glicêmico fruits, como bananas, foi associado a um risco aumentado de desenvolver DM2 em homens (Alperet, Butler, Koh, Yuan e van Dam, 2017).
Esta última evidência corrobora outro estudo relatando uma correlação positiva entre o risco de desenvolver DM2 e a alta frequência de consumo de alimentos enriquecidos com carboidratos, como batatas (Bidel, Teymoori, Davari, & Nazarzadeh, 2018). Devido ao grande número de pacientes tratados com os anti-glicêmicos comercializados e que não apresentam um controle glicêmico eficaz em longo prazo, causando graves efeitos adversos, surge o interesse pelos compostos naturais, como uma nova abordagem de prevenção, manejo e / ou tratamento de diabetes mellitus não insulino-dependente (DM2, DM tipo 2) e / ou SMet (Vieira et al., 2019). Diante disso, a prevenção do DM2 envolve claramente a ingestão balanceada de metabólitos secundários, como antocianinas e flavonóides, combinados com metabólitos primários de alta qualidade. A prevenção do DM2 por meio do consumo de frutas e vegetais enriquecidos com antocianinas e / ou flavonóides pode estar relacionada a efeitos antiinflamatórios e ações diretas na via metabólica da glicose. Ao analisar um grupo de 2.375 homens e mulheres participantes da coorte Framingham Heart Study Offspring, foi demonstrado que o consumo de alimentos enriquecidos com antocianina e flavonol promoveu uma redução significativa de biomarcadores inflamatórios, como citocinas e estresse oxidativo (Cassidy et al. ., 2015). Este efeito protetor também foi observado em um modelo in vitro. Por exemplo, uma mistura de antocianinas purificadas (principalmente 3-O-β-glucosídeos de cianidina e delfinidina) preparada a partir de mirtilos (Vaccinium myrtillus) e groselha negra (Ribes nigrum) protegeu as células endoteliais de danos induzidos por H2O2 e LPS por aumentando as defesas antioxidantes e reduzindo a produção de interleucinas inflamatórias (Aboonabi, Singh, & Rose 'Meyer, 2020). Além disso, diferentes extratos enriquecidos com antocianinas mostraram efeito inibidor de enzimas in vitro sobre α ‐ glucosidases e α-amilase salivar (Alvarado-Diaz et al., 2019; Barik et al., 2020; Chen, Wu, Zhang, Yin, & Zhang , 2020). Esses efeitos foram positivamente correlacionados com o 10 I A. Neri-Numa, et al. Journal of Functional Foods 73 (2020) 104132 presença de antocianinas, principalmente glicosídeos de cianidina (CYN) e delfinidina. Curiosamente, comparando a cianidina isolada com duas formas de glicosídeo (CYN-3-rutinósido e CYN-3-O-glicosídeo), foi demonstrado que CYN era um inibidor de α-glicosidase mais forte do que as formas de glicosídeo (Chen et al. , 2020). Além disso, o processo de digestão in vitro não afetou o efeito inibitório enzimático do extrato de groselha preta rico em antocianina (Ribes nigrum) (Barik et al., 2020). Isso pode sugerir que as interações sinérgicas entre as moléculas de glicosídeo e aglicona podem promover efeitos inibitórios. A captação de glicose também foi modulada por extratos ricos em antocianinas, conforme demonstrado por diferentes modelos usando adipócitos, mioblastos e linhas de células intestinais. Antocianinas e flavonóides promoveram aumento da expressão de GLUT4, PI3K, p-IRS-1 e p-Akt e efeitos inibitórios em SGLT1, GLUT2 e GLUT5, resultando em uma redução da captação de glicose (Barik et al., 2020; Chen et al., 2019; Choi, Lee, Park e Han, 2017). Os efeitos inibitórios na captação de glicose de extratos ricos em antocianina foram traduzidos em atividade hipoglicêmica em diferentes modelos animais diabéticos (Asgary, RafieianKopaei, Sahebkar, Shamsi, & Golimalekabadi, 2016; Chen, Wang, Pan, Gao, & Chen, 2018). No entanto, usando um animal diabético espontâneo, foi demonstrado que os polifenóis da uva não podiam modular os níveis de glicose no sangue. Além disso, a condição diabética não tratada resultou em uma redução significativa da biodisponibilidade de antocianinas e flavonóides. Ao alterar a microbiota intestinal, o diabético poderia reduzir a absorção de polifenóis e / ou aumentar a eliminação de polifenóis por aumento do fluxo urinário (Chen et al., 2017). Considerando os benefícios potenciais e a necessidade de melhorar frutas e vegetais ricos em polifenóis, muitos estudos avaliaram extratos enriquecidos com antocianina e / ou flavonóides como suplementos em bebidas e pães. Diferentes formulações de bebidas contendo extratos enriquecidos com antocianina e / ou flavonóides de sorgo (Sorghum bicolor) (Anunciação et al., 2018), romã (Punica granatum) (Banihani et al., 2020), mirtilo (Vaccinium corymbosum) (Bell, Lamport, Butler, & Williams, 2017), chá preto (Butacnum, Chongsuwat, & Bumrungpert, 2017), groselha preta (Ribes nigrum) (Castro-Acosta et al., 2016) e maçã (Malus domestica) (Castro-Acosta et al., 2017) foram consumidos por indivíduos saudáveis para avaliar os efeitos hipoglicêmicos. Após o consumo de uma única dose, seguida da ingestão de solução açucarada ou refeição controlada com carboidratos, alguns extratos (sorgo, romã, chá preto, groselha e maçã) foram capazes de reduzir os parâmetros glicêmicos e / ou insulinêmicos, durante a bebida contendo pó liofilizado blueberry (80 g em 500 mL de água) estendeu significativamente a resposta glicêmica pós-prandial sem alterar os níveis glicêmicos ou de insulina, o que pode evitar episódios hipoglicêmicos reativos (Tabela 3). Esses resultados sugerem que a matriz alimentar pode influenciar a biodisponibilidade de antocianinas e outros polifenóis e, consequentemente, os efeitos farmacológicos. Por exemplo, a associação de um método de preparo e uma combinação de frutas pode resultar em um suco com índice glicêmico inferior em comparação com as mesmas frutas in natura. Usando um método que preserva um alto teor de fibra, Alkutbe, Redfern, Jarvis e Rees (2020) prepararam sucos de framboesa e maracujá misturado com manga, que apresentou um índice glicêmico mais baixo em indivíduos saudáveis e obesos. Isso beneficiaria o consumo de frutas sem aumentar a resposta glicêmica. Outra estratégia é usar extratos ricos em polifenóis como matéria-prima em preparações alimentícias. Ao suplementar a farinha de trigo com extratos ricos em polifenóis do chá verde ou da fruta do baobá, Coe e Ryan (2016) prepararam um pão que promoveu uma redução da curva de insulina pós-prandial sem afetar a resposta glicêmica em voluntários saudáveis após a ingestão de um único porção (Coe & Ryan, 2016). Além disso, a substituição da farinha de trigo por pó de arroz riceberry resultou em um pão que promoveu um aumento na capacidade antioxidante sérica sem influenciar os parâmetros glicêmicos em voluntários saudáveis após consumir uma porção (Chusak, Pasukamonset, Chantarasinlapin, & Adisakwattana, 2020) . Esses exemplos associados aos dados epidemiológicos sugerem que os efeitos regulatórios de alimentos ricos em antocianinas e polifenóis sobre os níveis glicêmicos e aspectos inflamatórios poderiam se traduzir na diminuição do risco de desenvolver DMT2, promovido pelo consumo regular e contínuo desses alimentos. Considerando a tolerância à glicose diminuída (condição pré-diabética) e pessoas diabéticas, resultados semelhantes foram observados. Uma única dose de Delphinol ® (extrato padronizado de Aristotelia chilensis) promoveu uma redução dos níveis de glicose e insulina em jejum (Alvarado et al., 2016a), enquanto um tratamento de três meses com Delphinol ® resultou em uma redução do nível de HbA1c sem alterar níveis de glicose e insulina em jejum (Alvarado et al., 2016b) em voluntários pré-diabéticos. Além disso, o consumo de suco de romã fresco caseiro (uma única dose) reduziu o nível glicêmico e também aumentou os níveis de insulina plasmática (Banihani et al., 2020), enquanto o consumo de chá preto reduziu a glicose pós-prandial iAUC (Butacnum et al., 2017) em indivíduos com tolerância à glicose prejudicada (Tabela 2). Os dados reforçam a importância de consumir frutas e vegetais ricos em antocianinas e flavonóides em uma frequência regular para reduzir o risco de DM2. Para melhorar esse consumo, esforços contínuos no desenvolvimento de extratos ricos em antocianinas e flavonóides que possam ser usados na indústria de alimentos juntamente com a educação nutricional devem ser as prioridades para reduzir os níveis epidêmicos de diabetes. 4.3. Doenças cardiovasculares (DCVs) As DCVs podem ser consideradas a principal causa multifatorial de morte e morbidade em todo o mundo, com uma estimativa de 17,9 milhões de mortes anuais (OMS, 2020 - https://www.who.int/health-topics/ cardiovascular-disease /). Entre os principais fatores de risco associados às DCVs, os indivíduos podem apresentar aumento da pressão arterial, níveis elevados de colesterol, glicose e lipídios e também obesidade (Andersson, Johnson, Benjamin, Levy, & Vasan, 2019). Marinou, Tousoulis, Antonopoulos, Stefanadi e Stefanadis (2010) destacam que a obesidade é uma condição fundamental para fatores de risco cardiovascular no ambiente clínico e considerada um importante fator de risco para aterosclerose. Além disso, os estudos principais sugerem que o risco elevado de DCV está ligado a uma disfunção das células endoteliais vasculares (Yamagata & Yamori, 2019), resultando em lesões, inflamação e mobilização de glóbulos brancos, lipoproteínas, entre outros, e o resultado al - alterações em sua função levam à aterogênese e enrijecimento arterial (Johnson et al., 2020), que por sua vez está ligada à patogênese das doenças cardiovasculares (Vita, 2005). Curiosamente, a associação entre a ingestão de flavonóides e a incidência de doenças cardiovasculares e sua mortalidade é inversa (Aviram, 2004; Bondonno et al., 2020; Fusi, Spiga, Trezza, Sgaragli, & Saponara, 2017; Perez-Vizcaino & Fraga , 2018), mitigando o risco de DCV ao inibir a disfunção endotelial e a arteriosclerose resultante (Fraga, Croft, Kennedy, & Tomás-Barberán, 2019). Os principais mecanismos e impactos benéficos da ingestão dietética de flavonóides estão relacionados a uma diminuição no risco de DCVs por: i) melhorar a disfunção endotelial (dilatação mediada por fluxo) e ii) diminuir a pressão arterial sistólica e diastólica (Serban et al., 2016; Wang et al., 2014). Finalmente, a hipótese de que a ingestão de flavonóides tem um efeito favorável nas DCVs também é apoiada por ensaios experimentais., evidenciando o impacto nas doenças sistêmicas, hipertensão arterial e coronárias, que representam a principal causa de morbimortalidade em todo o mundo (Fusi et al., 2020). Um estudo de meta-análise conduzido por Serban et al. (2016) mostraram efeito estatisticamente significativo da suplementação com ingestão de quercetina na redução da pressão arterial, com dosagens de aproximadamente 500 mg / dia, indicando a importância de uma dieta rica em flavonóides ou suplementação. Resultados anteriores de um ensaio controlado conduzido com indivíduos em risco de doença cardiovascular relataram que a suplementação de quercetina também reduziu significativamente a pressão arterial sistólica e o colesterol LDL (Egert et al., 2009). Johnson et al. (2020) conduziu um ensaio clínico piloto de 12 semanas para avaliar os efeitos do consumo diáriode suco de cereja azedo (240 mL) na rigidez arterial, hemodinâmica e biomarcadores sanguíneos da saúde cardiovascular e metabólica em homens e mulheres com síndrome metabólica. Curiosamente, o LDL oxidado e a molécula-1 de adesão de células vasculares solúveis foram menores no grupo que consumiu a torta do que no grupo controle de 12 semanas, atenuando os processos envolvidos na aterogênese acelerada sem afetar a hemodinâmica ou os parâmetros de rigidez arterial no grupo estudado. grupo. Uma abordagem in vivo (hamsters machos) reproduzindo as principais alterações hemodinâmicas da DCV, como hipertensão venosa e baixo fluxo sanguíneo, estudou os principais efeitos de uma fração de flavonóides purificados micronizados (consistindo em 10% de flavonóides ativos e 90% da diosmina) e as alterações microvasculares em função do aumento da pressão venosa por 10 semanas. Curiosamente, os resultados mostraram que a fração utilizada foi mais eficaz do que a administração única de diosmina, melhorando todas as variáveis microvasculares e explicando parcialmente os potenciais efeitos da interação dos flavonóides com o fármaco convencional (das Graças et al., 2018). Além disso, os flavonóides demonstraram efeito positivo na aterosclerose por meio de abordagens in vitro e in vivo, cujos principais compostos estudados foram a quercetina, e isoflavona puerarina, antocianina, flavona luteolina encontrada em frutas, vegetais ou ervas, entre vários outros (Maleki , Crespo e Cabanillas, 2019). Os flavonóides têm grande potencial para inibir a oxidação do LDL por diversos mecanismos, como a eliminação de radicais livres, quelação de íons de metais de transição ou preservação da atividade da paraoxonase sérica, entre outros (Aviram, 2004).
O que são radicais livres?
Radicais livres são moléculas instáveis e que apresentam um elétron que tende a se associar de maneira rápida a outras moléculas de carga positiva com as quais pode reagir (oxidar).
Fatores externos (poluição ambiental, exposição à radiação, cigarro, álcool, pesticidas, aditivos químicos, gorduras saturadas) podem contribuir para a formação de radicais livres. Além disso, os radicais livres são produzidos pelas nossas células, dentro da mitocôndria, durante o metabolismo de nutrientes para transformação em energia. Apesar de ser um processo natural, em excesso radicais livres danificam as células. Por isso, o corpo possui enzimas que neutralizam o processo de oxidação pelos radicais livres. Para produzir essas enzimas precisamos de nutrientes como zinco e selênio.
A dieta baseada em plantas fornece uma grande quantidade de antioxidantes, como vitamina C, vitamina E, carotenóides (que serão convertidos a vitamina A) e outros compostos bioativos (como os flavonóides). Antioxidantes são moléculas com carga positiva que se combinam com os radicais livres, tornando-os inofensivos.
Flavonóides antioxidantes
As catequinas do chá verde suprimem ou inibem a proliferação das células do músculo liso da aorta que produzem tecido conjuntivo que leva à esclerose das artérias (Yokozawa, Oura, Nakagawa, Sakanaka, & Kim, 1995). Em um desenho cruzado com observações clínicas importantes, 66 pacientes com doença arterial coronariana foram submetidos ao consumo de chá preto e água para avaliação de curto prazo (2 h após consumir 450 mL) e longo prazo (4 semanas consumindo 900 mL diariamente) efeitos. Curiosamente, a catequina de flavonóides plasmáticos foi aumentada e a dilatação mediada por fluxo dependente do endotélio da artéria braquial foi melhorada por ambos os termos avaliados, enquanto o consumo de água não teve efeito estatístico (Duffy et al., 2001). Por outro lado, algumas fontes discutem que o consumo de longo prazo de alimentos ricos em flavonóides apresenta acúmulo limitado no plasma (a concentração de quercetina no estado estacionário é inferior a 1 μM), o que não é o único responsável pelo plasma in vivo total e - capacidade antioxidante após o consumo de alimentos ricos em flavonóides (Lotito & Frei, 2006). Chew et al. (2019) avaliaram os benefícios à saúde do consumo de bebida de cranberry de baixa caloria para inflamação, glicorregulação, dano oxidativo e metabolismo de lipídios em 78 humanos com sobrepeso. As principais descobertas sugerem que o consumo de dose única da bebida reduziu a endotelina-1 e aumentou o óxido nítrico e a proporção de glutationa reduzida / oxidada, enquanto o consumo de 8 semanas também reduziu a insulina sérica e aumentou o colesterol HDL em comparação com o placebo , reduzindo o risco de doença cardiovascular por um desempenho multifatorial, como aumento do estado redox, vasodilatação e colesterol HDL, melhorando a glicorregulação e diminuindo a regulação de biomarcadores inflamatórios (Chew et al., 2019). Portanto, o suco de cranberry (LCCJ) está associado a um menor risco cardiometabólico (Novotny, Baer, Khoo, Gebauer, & Charron, 2015), o que é um achado importante para apoiar a associação de bebidas ricas em flavonóides funcionais com o desenvolvimento aterosclerótico. Em relação a esta importante condição clínica de DCV e processo inflamatório, os flavonóides podem servir como uma ferramenta promissora na descoberta de medicamentos, manipulando o estado de inflamação via inflamassoma (um complexo multiproteico expresso em vários tipos de células) visando células imunes (Owona et al., 2020). O potencial do flavonóide fisetina foi avaliado para hipertensão associada a anormalidades cardíacas em células H9c2 usando modelos de ratos hipertensos. O estudo revelou seus efeitos terapêuticos à medida que a função cardíaca foi aumentada e a morfologia cardíaca restaurada (Lin et al., 2019b). Enquanto isso, o extrato aquoso de Pleurotus tuberregium sclerotia, que possui grande quantidade de flavonóides em sua composição (52,82 mg / kg), principalmente kaempferol e quercetina, baixou as pressões sistólica, diastólica, de pulso e média arterial de ratos carregados de sal, sendo um produto natural importante para a hipertensão gestão (Ikewuchi, Ikewuchi, Ifeanacho, & Igboh, 2014). Naringenina, um flavonóide cítrico, mostrou um efeito positivo na proteção do miocárdio por uma disfunção dependente do envelhecimento, melhorando a função cardiovascular pelo aumento da expressão / atividade da Sirtuin-1, que é uma enzima chave para o regulação de várias funções fisiológicas como um agente exógeno (Testai et al., 2020). O potencial multifatorial da ingestão alimentar de flavonóides e associações benéficas com DCV têm sido principalmente ligados às suas propriedades antioxidantes e antiinflamatórias, e ainda amplamente avaliados para os canais iônicos cardiovasculares, que desempenham um papel crucial para os anti-hipertensivos e cardioprotetores efeitos, devido à regulação da atividade elétrica cardíaca e do tônus vascular (Scholz, Zitron, Katus, & Karle, 2010). Investimentos científicos têm sido feitos para estudar os flavonóides como uma classe emergente de moduladores finos dos canais Cav cardiovasculares (vias de sinalização para o controle das funções biológicas), que por sua vez estão potencialmente relacionados aos efeitos protetores e benéficos dos flavonóides nas DCVs, como extensivamente e detalhadamente revisado por Fusi et al. (2017). Resumidamente, a superexpressão ou disfunção dos canais iônicos é a base de várias doenças cardiovasculares (Fusi et al., 2017), considerando que esses canais desempenham um papel crucial na manutenção do tônus vascular e da atividade cardíaca (Zamponi, Striessnig, Koschak, & Dolphin, 2015). Reações redox de proteínas heme com flavonóides e seu potencial significado biológico foram profundamente discutidos por (Gebicka, 2020), mostrando importantes observações sobre o papel dos flavonóides em reações com enzimas sequestrantes de peróxido de hidrogênio, catalases e peroxidases (Procházková, Boušová, & Wilhelmová, 2011). A miricetina, por exemplo, é reconhecida como um potente inibidor da catalase e mais eficiente que compostos convencionais como a azida, enquanto os flavonóides são oxidados pelas heme peroxidases por meio do mecanismo clássico da peroxidase, atuando também como seus inibidores competitivos (Gebicka, 2020). Assim, a interação redox de várias proteínas heme com flavonóides pode produzir efeitos benéficos ou adversos, dependendo de condições fisiológicas ou patológicas específicas (Gebicka, 2020). Assim, a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na promoção da aterosclerose e DCV, iniciando o metabolismo microbiano de lipídios para os produtos mencionados anteriormente no intestino (Tang, Wang e Levison, 2013; Wang et al., 2011). Além disso, também é capaz de metabolizar polifenóis dietéticos de alto peso molecular em metabólitos mais biologicamente ativos, que estão inversamente associados à síndrome metabólica (Gowd et al., 2019). Como resultado, abordagens mais clínicas avaliando o efeito potencial da microbiota intestinal no metabolismo humano seriam essenciais. Do ponto de vista analítico, um entendimento completo das propriedades dos flavonóides e de sua físico-química seria igualmente essencial, considerando a ampla complexidade e diversidade biológica de tais compostos que aumentariam a validade tanto in vitro quanto in vivo, bem como estudos. que são realizados em pesquisas cardiovasculares (Feliciano, Pritzel, Heiss, & Rodriguez-Mateos, 2015). Além disso, sua biodisponibilidade é essencial para ser correlacionada com as alegações esperadas e estudadas em relação aos benefícios para a saúde, ligados a: (i) sua concentração em uma matriz alimentar, (ii) absorção em uma célula-alvo, (iii) metabolismo, ( iv) distribuição, entre outros. Esses metabólitos são posteriormente transformados pela microbiota intestinal em produtos derivados menores, ácidos fenólicos e outros, cujos efeitos nas CVDs devem ser profundamente compreendidos (Feliciano et al., 2015). Por fim, embora a relação entre flavonóides e DCV seja multivariada e complexa, ela oferece grandes estudos e avanços científicos conduzidos por estudos in vitro, in vivo e clínicos, os quais apresentam um amplo campo de potencial para os flavonóides na redução da morbimortalidade por DCV. A ingestão ideal de alimentos ricos em flavonóides ou extratos ricos em flavonóides 13 I A. Neri-Numa, et al. Journal of Functional Foods 73 (2020) 104132 devem ser investigados para atenuar os inúmeros fatores endógenos e exógenos que modulam sua biodisponibilidade e afetam sua função vascular (Terao, 2017). Além disso, alguns estudos epidemiológicos ainda apresentam várias limitações e precisam ser melhorados em ensaios clínicos, ampliando seu conhecimento e potencial como novos agentes terapêuticos (Fusi et al., 2017). Dessa forma, a pesquisa científica e o desenvolvimento tecnológico ainda precisam avançar, visando correlacionar todo o potencial dos flavonóides para a melhoria da saúde humana. 5. Observações finais Esta revisão explicou resumidamente os mecanismos no desenvolvimento da MetS e também enfocou a relação da ingestão de flavonóides como uma ferramenta complementar para gerenciar os componentes da MetS. Em relação aos seus efeitos antioxidantes e antiinflamatórios, foi relatado o aumento da produção de óxido nítrico, modulação das vias desreguladas na SM e também o alívio da disbiose, que por sua vez estão associados ao controle da obesidade, resistência à insulina, DM2 e doenças cardiovasculares. Embora os resultados sejam animadores, a pesquisa sobre como a ingestão de flavonóides afeta os componentes da SM ainda é preliminar. Deve-se ter cuidado ao declarar a eficácia do flavonóide consumidoopção no controle das comorbidades citadas, principalmente porque o mecanismo detalhado subjacente aos efeitos protetores dos flavonóides ainda não está totalmente elucidado. Em primeiro lugar, porque as doses utilizadas na maioria dos estudos com modelos animais não correspondem à realidade quando transpostas para a ingestão em ensaios em humanos. Em segundo lugar, devem ser consideradas as questões inerentes à interação desses compostos com outras moléculas, bem como a variabilidade genética de cada indivíduo quanto à absorção, transporte e biodisponibilidade dos metabólitos ativos. Portanto, ensaios em humanos adequados são recomendados, incluindo subgrupos de gênero, idade e etnia de indivíduos sindrômicos e saudáveis para confirmar esses dados e explorar seus principais mecanismos (Neri-Numa et al., 2020).