O neuroblastoma (NB) é o tumor sólido extracraniano de ocorrência mais comum na infância. A idade de diagnóstico médio é aos 17 a 19 meses de vida e raramente a doença é diagnosticado em pacientes com mais de 20 anos. Metade dos pacientes apresentam metástase no momento do diagnóstico.
O neuroblastoma pode surgir em qualquer parte do sistema nervoso simpático, como medula adrenal, pescoço, tórax, coluna vertebral. Podem gerar metástases chegando à medula óssea e fígado (Maris, 2010).
Grupos de risco
Os pacientes com neuroblastoma podem estar em um dos 3 grupos de risco:
baixo risco
risco intermediário
alto risco
Infelizmente, os pacientes de alto risco compreendem 50% de todos os casos novos, para os quais tratamentos muito agressivos são necessários. Atualmente, a chance de sobrevivência de crianças com NB risco baixo e intermediário é de 90% e para as de alto risco é inferior a 50%.
Tratamento do neuroblastoma
Com base no estágio da doença, idade do paciente, presença ou ausência de anormalidades genéticas, biologia do tumor, grupo de risco e classificações histológicas, diferentes tratamentos podem podem ser sugeridos. Os tratamentos podem incluir uma ou várias intervenções, incluindo cirurgia, quimioterapia, radioterapia, transplante autólogo de células-tronco, imunoterapia, dieta cetogênica.
Características metabólicas do neuroblastoma
Observa-se que o NB apresenta uma redução acentuada no metabolismo energético aeróbio (efeito Warburg). Ou seja, não utiliza a fosforilação oxidativa, que acontece a partir, por exemplo de gordura. As células tumorais neste caso usam mais glicose em comparação com outras células e convertem glicose em lactato.
A maioria das células tumorais não conseguem usar ácidos graxos ou corpos cetônicos para produzir energia. Um exceção a isso são os cânceres com a mutação BRAF V600E (mais comum no câncer de pâncreas, cólon e pulmão).
Potencial Terapêutico da dieta cetogênica no Neuroblastoma
A dieta cetogênica (KD) consiste em alto teor de gordura, média proteína e muito baixo teor de carboidratos. O consumo reduzido de carboidratos (cerca de 20 a 50 g/dia) esgota as reservas de glicose, obrigando o corpo a queimar gorduras.
Após 3 a 5 dias, o consumo de energia de glicose do cérebro humano cai para 75% dos valores habituais, enquanto os 25% restantes são compensados pela superprodução de acetil coenzima A (CoA), um processo chamado cetogênese. Durante este processo são produzidos corpos cetônicos (acetoacetato, ácido β-hidroxibutírico e acetona), principalmente no fígado.
As concentrações sanguíneas de β-hidroxibutirato (βHB) sobem para mais de 0,5 mM/L. Estudos mostram que o βHB ajuda a reduzir o crescimento do tumor, aumenta a taxa de sobrevida, especialmente em pacientes de baixo e intermediário risco. Também aumenta os efeitos terapêuticos, melhorando a sensibilidade do glioma à radioterapia.
Além disso, a dieta cetogênica fortalece o efeito antiangiogênico da medicação ciclofosfamida, que causa hipóxia (falta de oxigenação) nas células tumorais. A dieta também reduz a expressão de serina/treonina quinase Akt (Proteína quinase B). Normalmente, Akt aumenta em células cancerígenas humanas e leva a proliferação celular aumentada, mais mutação oncogênica e inibição da apoptose.
A redução nos níveis de glicose circulante comprometem a produção de energia e a biossíntese macromolecular em células cancerígenas. Um dos mecanismos é a redução dos níveis de insulina/IGF-1 diminuem a sinalização pela via PI3K/Akt/mTOR (Branco et al., 2016)
Os baixos níveis de glicose associados à dieta cetogênica reduzem a atividade da via das pentoses fosfato, que associada ao aumento da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e maior toxicidade.
A dieta cetogênica reduz, além da insulina, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1) no sangue. O IGF1 é essencial para a proliferação celular. Assim, sua redução provoca redução do crescimento do tumor. A redução do IGF1 permite que a proteína ligadora de IGF, o IGFBP, fique livre e ative a via pró-apoptótica, levando à morte de células cancerígenas.
A dieta cetogênica também diminui os aminoácidos (AAs) no plasma e dentro do tumor, mas uma dieta normal com baixa proteína não leva a essa diminuição. Isto é importante pois algumas pessoas confundem dieta cetogênica com uma dieta rica em proteína. O excesso de proteína também estimula aumento de insulina, IGF-1, além de glutamina, sendo prejudicial ao paciente.
Tipos de dietas cetogênicas
Existem muitos tipos de dietas cetogênicas, com proporções variadas de carboidratos (carboidratos), gordura e proteína. As dietas cetogênicas típicas que se destinam a induzir cetose nutricional, geralmente contêm um teor de carboidratos abaixo de 50 g/dia. As dietas cetogênicas clássicas são amplamente utilizadas, por exemplo, no tratamento das epilepsias resistentes à medicação. Mas também têm sido utilizadas com sucesso no tratamento de diferentes condições neurológicas, psiquiátricas, metabólicas e oncológicas.
Como a dieta clássica é bastante restritiva, novas versões surgiram. Nelas, a suplementação de triglicerídeos de cadeia média (TCM), sais ou ésteres de cetonas, carnitina, dentre outros compostos facilitam a entrada e manutenção do paciente em cetose, com um pouco mais liberdade no consumo proteico e de carboidratos. Em algumas dietas, até 25% de TCM é utilizado, aumentando os efeitos terapêuticos da quimioterapia no neuroblastoma e outros tipos de cancro (Makuku et al., 2023).
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