A esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica ligada a múltiplos fatores genéticos e ambientais. Tal como muitas doenças comuns, a esquizofrenia permanece um enigma porque não existe um fator único ou um pequeno número de fatores que seja responsável pelas apresentações dos pacientes.
A prevalência da esquizofrenia é de aproximadamente 1% em todo o mundo, mas varia entre 0,3 a 2,7%, dependendo do estudo. O diagnóstico é baseado no surgimento dos sintomas, assim como na duração dos mesmos. Os sintomas podem ser positivos (como as alucinações auditivas, delírios, fala desorganizada), negativos (como depressão, anedonia, afeto embotado, retraimento social, apatia) e cognitivos (déficits de memória, atenção ou função executiva).
Cada paciente é diferente do outro e a gravidade dos sintomas também. Por isso, também podemos falar em subtipos de esquizofrenia ou “esquizofrenias”. Esta variabilidade sugere que a predisposição genética sozinha não é suficiente por si só para causar a doença.
Cada vez mais evidências ligam a instabilidade genômica e epigenômica, incluindo múltiplas regiões frágeis, a doenças neuropsiquiátricas, incluindo a esquizofrenia.
A estabilidade do genoma garante que as características de uma pessoa serão preservadas e transmitidas fielmente para sua prole. Isto inclui uma replicação livre de erros de material genético (DNA ou RNA) e a reparação de erros de replicação ou de DNA/RNA danificado.
Em contraste, a instabilidade do genoma abrange uma vasta gama de alterações do DNA, com maior taxa de danos e mutações associadas. A instabilidade epigenômica refere-se às respostas alteradas na regulação da expressão gênica em resposta às flutuações no ambiente.
Os resultados de estudos sobre componentes genéticos, epigenéticos e ambientais da esquizofrenia apontam para a importância do centro metabólico de transulfuração de folato-metionina, algo também visto no desenvolvimento de certos tipos de câncer.
A ideia de que o centro de transulfuração de folato-metionina é importante na neuropsiquiatria é estimulante porque este centro apresenta novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos, sugere que alguns medicamentos usados no câncer podem ser úteis em doenças neuropsiquiátricas e levanta a possibilidade de que intervenções nutricionais possam influenciar a gravidade, apresentação ou dinâmica da doença.
Por exemplo, vários pacientes com câncer beneficiam-se de dietas cetogênicas para redução de inflamação, estresse oxidativo, glicação. Corpos cetônicos também favorecem a neurotransmissão e regulam a expressão de genes (Ruan, & Crawford, 2018). Discuto a forma como a dieta cetogênica beneficia pacientes com esquizofrenia neste outro artigo.
Outro ponto é que na esquizofrenia há uma liberação exagerada de dopamina durante episódios agudos (Brisch et al., 2014). A hipótese da dopamina na esquizofrenia surgiu porque muitos medicamentos antipsicóticos usados no tratamento da esquizofrenia são antagonistas dos receptores da dopamina. A dieta cetogênica também reduz dopamina (Operto et al., 2020).
A metilação da dopamina com oxigênio pela Catecol-O-Metil Transferase (COMT) parece ser o meio proeminente de catabolismo da dopamina após a liberação sináptica em regiões do cérebro, como o córtex pré-frontal. A região 5’ do gene COMT contém locais de metilação que são ativamente regulados.
Há uma correlação significativa entre a hipometilação do promotor COMT ligado à membrana (MB-COMT) (especialmente nos locais de ligação SP1) e a superexpressão do produto do gene MB-COMT na esquizofrenia, assim como no transtorno bipolar.
A dopamina liberada pelo neurônio pré-sináptico na fenda sináptica pode se acoplar aos receptores de dopamina no neurônio pós-sináptico, pode ser degradada (por MAO ou COMT), ou ser levada de volta ao neurônio pré-sináptico ligando-se ao DAT.
Quando a degradação da dopamina é alta, por exemplo, por um aumento na atividade da COMT, a expressão dos receptores de dopamina é elevada para compensar as baixas quantidades de dopamina na fenda sináptica. Na esquizofrenia, a regulação positiva coordenada dos receptores de dopamina não existe ou existe em um nível bastante reduzido. A hiperatividade da COMT (do alelo Val) tem sido associada à memória de trabalho deficiente, bem como à função executiva e à atenção perturbadas.
Medicamentos que corrigem estas vias possuem muitos efeitos colaterais, levando a sintomas extrapiramidais (conhecidos também por parkisonismo), com perturbação dos movimentos faciais e corporais. Incluem rigidez muscular, tremores e ausência de movimento dos braços ao caminhar.
Outros neurotransmissores também têm um envolvimento na esquizofrenia, incluindo GABA e serotonina. Além disso, há comumente uma disfunção bioenergética cerebral, com mais alteração do metabolismo glicolítico e resistência insulínica.
Enquanto alguns estudos mostram a eficácia da dieta cetogênica para regulação da neurotransmissão e tratamento da resistência à insulina, sabemos também que não é um padrão alimentar fácil de ser seguido. Por isso, outros pesquisadores têm avaliado a suplementação de corpos cetônicos exógenos. De fato, tem encontrado o mesmo efeito em termos de sintomas positivos e negativos com esta estratégia (Omori et al., 2023). Discuto mais sobre o tema na plataforma de ensino https://t21.video.
