Testes genéticos e doença celíaca

Você já fez um teste genético para doença celíaca? Então vale uma pergunta: ele analisou os genes HLA ou apenas alguns SNPs? Essa diferença muda a confiabilidade da resposta.

A doença celíaca é uma doença autoimune desencadeada pelo glúten em pessoas geneticamente predispostas. O diagnóstico é baseado na combinação de sintomas, exames de sangue, testes genéticos e, quando indicada, biópsia do intestino delgado.

Hoje existem testes que analisam apenas alguns SNPs (polimorfismos) e outros que fazem a tipagem completa dos genes HLA, considerada o padrão ouro para avaliar a predisposição genética à doença celíaca.

À primeira vista, os resultados podem parecer semelhantes. Mas eles são obtidos por métodos diferentes e têm níveis de precisão diferentes. Entender essa diferença é fundamental para interpretar corretamente o seu exame e evitar conclusões equivocadas.

Neste post, vou explicar quais são os principais tipos de testes genéticos para doença celíaca, quando cada um é indicado e por que um resultado baseado em SNPs não é a mesma coisa que uma tipagem HLA.

O padrão ouro da avaliação genética é a tipagem HLA-DQA1 e HLA-DQB1. Esse exame identifica diretamente os alelos HLA e determina se a pessoa possui os haplótipos HLA-DQ2.5, HLA-DQ2.2 ou HLA-DQ8, responsáveis pela predisposição genética.

Mas muitos testes de nutrigenética fazem algo diferente. Eles analisam apenas alguns SNPs (polimorfismos), como rs2187668 ou rs7454108.

Imagine que você quer saber se está na cidade chamada DQ2. Com a tipagem HLA, você entra na cidade e lê a placa da prefeitura: "Bem-vindo à cidade DQ2."

Com os SNPs, você permanece na estrada e encontra apenas uma placa dizendo:

➡️ "DQ2 a 5 km."

Essa placa indica que a cidade provavelmente está próxima, mas ela não é a cidade.

Os SNPs são marcadores que costumam acompanhar determinados haplótipos HLA. Eles permitem estimar qual haplótipo a pessoa provavelmente possui, mas não fazem a leitura direta dos genes.

Solicitação de exames genéticos

Cada tecnologia responde a perguntas diferentes. Por isso, dois exames genéticos podem apresentar resultados completamente distintos, mesmo analisando a mesma pessoa.

Vimos que na investigação da doença celíaca, entender qual tecnologia foi utilizada é fundamental. Um teste baseado em SNPs pode apenas estimar a presença dos haplótipos HLA, enquanto a tipagem HLA identifica diretamente os alelos HLA-DQA1 e HLA-DQB1, sendo o método de referência para avaliar a predisposição genética à doença.

Na prática

Se o laudo traz apenas resultados como:

• rs2187668

• rs2395182

• rs7454108

• rs7775228

➡️ foi feito um teste de SNPs, e os haplótipos foram inferidos.

Se o laudo informa:

• HLA-DQ2 positivo

• HLA-DQ8 negativo

ou

• HLA-DQA1*05:01

• HLA-DQB1*02:01

➡️ foi realizada uma tipagem HLA, que identifica diretamente os alelos.

Uma observação importante

Mesmo um WGS de alta qualidade pode identificar os alelos HLA, mas isso só acontece se o laboratório utilizar um algoritmo específico para tipagem HLA (como HLA-HD, xHLA, HLA*LA, entre outros) e incluir esse resultado no laudo. Portanto, fazer um WGS não significa automaticamente que a tipagem HLA foi realizada.

Para investigação da doença celíaca, as diretrizes recomendam solicitar especificamente a tipagem molecular dos genes HLA-DQA1 e HLA-DQB1, e não apenas um exame genômico amplo.

⚠️ Atenção: ter HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 não significa ter doença celíaca. Cerca de 30 a 40% da população possui esses haplótipos, mas apenas cerca de 1% desenvolve a doença. Em compensação, a ausência de DQ2 e DQ8 praticamente exclui o diagnóstico.

Além disso, nenhum teste genético substitui a avaliação clínica. O diagnóstico depende da combinação de predisposição genética, sorologia (anti-transglutaminase tecidual IgA e IgA total, ou testes baseados em IgG quando há deficiência de IgA), e, quando necessário, biópsia intestinal.

⚠️ E um detalhe essencial: durante a investigação, o paciente deve estar consumindo glúten. Retirar o glúten antes dos exames pode levar a resultados falso-negativos e dificultar o diagnóstico.

Modelo de resultado de tipagem HLA

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PANS & PANDAS

Imagine uma criança que, de um dia para o outro, passa a apresentar ansiedade intensa, comportamentos obsessivo-compulsivos, tiques, crises de irritabilidade ou uma queda brusca no desempenho escolar. Em muitos casos, esses sintomas são interpretados inicialmente como um transtorno exclusivamente psiquiátrico. No entanto, para um grupo de crianças, eles podem representar uma resposta inflamatória do sistema imunológico ao invés de um transtorno primário da saúde mental.

É nesse contexto que surgem os conceitos de PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) e PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections).

Primeiro, vamos aos conceitos:

• PANS: Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (Síndrome Neuropsiquiátrica de Início Agudo Pediátrica) - síndrome neuroimunológica caracterizada por início abrupto de sintomas obsessivo-compulsivos e ou restrição alimentar grave, acompanhados de múltiplos sintomas neuropsiquiátricos. O curso costuma ser flutuante, com remissões e recidivas, refletindo ativação e desativação do processo inflamatório cerebral.

• PANDAS: Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (Desordem Neuropsiquiátrica Autoimune Associada a Infecções Estreptocócicas) - é considerado um subtipo de PANS, no qual o gatilho principal é a infecção estreptocócica. Nesses casos, alterações imunológicas como IgM reduzida e linfócitos CD8+ elevados têm sido associadas a maior risco de manifestações neuropsiquiátricas autoimunes.

Como a inflamação pode afetar o cérebro?

Uma das hipóteses mais estudadas envolve a perda temporária da integridade da barreira hematoencefálica (BBB). Essa estrutura protege o cérebro da entrada de moléculas inflamatórias e células do sistema imune.

Durante processos inflamatórios importantes, podem ocorrer:

• aumento de citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α);

• ativação da enzima MMP-9, que favorece a degradação da matriz extracelular;

• alteração das proteínas das tight junctions (claudina-5, ocludina e ZO-1);

• ativação da microglia, as células imunológicas residentes do sistema nervoso central.

Esse ambiente favorece a disfunção neuronal e pode contribuir para o aparecimento dos sintomas neuropsiquiátricos.

Vale ressaltar que esses mecanismos fazem parte das hipóteses fisiopatológicas mais aceitas, mas ainda estão em investigação contínua.

Quais infecções podem atuar como gatilho?

Embora o estreptococo seja o gatilho clássico do PANDAS, em PANS outros agentes também têm sido associados ao início ou agravamento dos sintomas, incluindo:

• Streptococcus pneumoniae;

• Mycoplasma pneumoniae;

• Influenza ;

• SARS-CoV-2;

• Vírus Epstein-Barr;

• Outras infecções respiratórias.

Em algumas crianças, fatores não infecciosos, como estresse fisiológico importante ou processos inflamatórios, também podem atuar como desencadeantes.

Como é o tratamento?

O tratamento depende da gravidade do quadro e dos fatores desencadeantes identificados.

Pode incluir:

• tratamento da infecção quando presente;

• anti-inflamatórios em situações selecionadas;

• imunomodulação em casos específicos;

• terapia cognitivo-comportamental;

• acompanhamento psiquiátrico quando necessário;

• suporte nutricional para corrigir deficiências documentadas.

Em situações moderadas ou graves, alguns pacientes podem se beneficiar de terapias imunológicas, como corticosteroides ou imunoglobulina intravenosa (IVIG), sempre sob avaliação de equipes experientes.

O diagnóstico precoce faz diferença

Reconhecer o padrão de início abrupto dos sintomas pode reduzir atrasos diagnósticos e permitir uma investigação mais direcionada.

Nem toda criança com TOC, ansiedade ou tiques apresenta PANS ou PANDAS. Da mesma forma, nem toda criança com infecção desenvolverá essas síndromes.

Por isso, uma avaliação multidisciplinar é fundamental para diferenciar essas condições de outros transtornos neurológicos, psiquiátricos e metabólicos.

O músculo: o órgão mais importante na prevenção da resistência à insulina

Durante muitos anos, a resistência à insulina foi atribuída principalmente ao excesso de gordura corporal. Hoje sabemos que essa visão é incompleta. O músculo esquelético desempenha um papel central no controlo da glicemia e, quando perde qualidade ou função, torna-se um dos principais responsáveis pelo desenvolvimento da resistência à insulina e da diabetes tipo 2 (Whytock, & Goodpster, 2025).

Mais do que um tecido responsável pelo movimento, o músculo é um órgão metabólico altamente ativo e também um órgão endócrino, capaz de comunicar com o cérebro, fígado, tecido adiposo e sistema imunitário através da libertação de mioquinas (Shero et al., 2025).

O músculo é o maior consumidor de glicose do organismo

Após uma refeição rica em hidratos de carbono, aproximadamente 80% da glicose é removida da circulação pelo músculo esquelético sob ação da insulina. Este processo mantém a glicemia dentro da normalidade e reduz a necessidade de o pâncreas produzir grandes quantidades de insulina (Merz, & Thurmond, 2021).

Quando o músculo deixa de responder adequadamente à insulina:

• menos GLUT4 chega à membrana celular;

• menos glicose entra na fibra muscular;

• a glicemia permanece elevada;

• o pâncreas aumenta a secreção de insulina;

• instala-se a hiperinsulinemia e, progressivamente, a diabetes tipo 2.

Como surge a resistência à insulina no músculo?

O processo é multifatorial. Falo um pouco neste vídeo e explico abaixo.

Excesso de gordura dentro do músculo

Quando existe excesso de ingestão energética e baixa atividade física, ocorre acumulação de lípidos intramusculares, especialmente diacilgliceróis (DAG) e ceramidas.

Estas moléculas ativam proteínas como a PKC, que bloqueiam etapas fundamentais da sinalização da insulina, reduzindo a ativação do IRS-1, PI3K e Akt. Como consequência, o transportador GLUT4 deixa de migrar eficientemente para a membrana celular.

Disfunção mitocondrial

As mitocôndrias são responsáveis pela oxidação dos ácidos gordos.

Quando a sua capacidade diminui:

• reduz-se a produção de ATP;

• aumenta o acúmulo de gordura intramuscular;

• cresce a produção de espécies reativas de oxigénio;

• agrava-se a resistência à insulina.

A redução da biogénese mitocondrial e da atividade do PGC-1α é uma característica frequente em indivíduos com diabetes tipo 2.

Inflamação crónica

Macrófagos infiltrados no músculo produzem citocinas inflamatórias como TNF-α e IL-6 em excesso.

Estas moléculas ativam vias inflamatórias (NF-κB e JNK) que inibem diretamente a sinalização da insulina.

O resultado é uma menor captação de glicose e uma redução da flexibilidade metabólica.

Sedentarismo

A ausência de contrações musculares reduz rapidamente:

• a expressão de GLUT4;

• a atividade da AMPK;

• a sensibilidade à insulina.

Poucos dias de imobilização já são suficientes para provocar alterações mensuráveis no metabolismo da glicose.

O envelhecimento acelera este processo

Após os 40 anos ocorre perda progressiva de massa muscular, fenómeno conhecido como sarcopenia.

Menos músculo significa:

• menor reserva para armazenar glicose;

• menor gasto energético;

• menor produção de mioquinas benéficas;

• maior risco de resistência à insulina.

A sarcopenia e a obesidade visceral frequentemente coexistem, formando a chamada obesidade sarcopénica, uma das condições metabólicas de maior risco para diabetes e doença cardiovascular.

Exercício: o tratamento mais poderoso para o músculo

O exercício atua praticamente em todos os mecanismos responsáveis pela resistência à insulina.

Exercício aeróbio

Promove:

• aumento da biogénese mitocondrial;

• maior oxidação de gordura;

• redução da gordura intramuscular;

• aumento da captação de glicose.

Mesmo sem perda de peso significativa, a sensibilidade à insulina melhora.

Exercício de força

A musculação aumenta a massa muscular, ampliando o principal reservatório corporal de glicose.

Além disso:

• aumenta a expressão de GLUT4;

• melhora a sinalização da insulina;

• reduz a gordura intramuscular;

• protege contra a sarcopenia.

O exercício melhora a glicemia mesmo sem insulina

Durante a contração muscular ocorre ativação da AMPK, permitindo que o GLUT4 seja deslocado para a membrana celular independentemente da ação da insulina.

Na prática, o músculo continua a captar glicose mesmo quando existe resistência insulínica.

Este é um dos mecanismos que explicam por que uma caminhada após as refeições reduz os picos de glicemia.

O músculo também produz hormonas

Durante o exercício, o músculo liberta centenas de mioquinas.

Entre as mais estudadas estão:

• IL-6 (na sua forma induzida pelo exercício, com efeito anti-inflamatório);

• irisina;

• BDNF;

• IL-15;

• miostatina (cuja redução favorece hipertrofia);

• FGF21.

Estas substâncias comunicam com diversos órgãos e contribuem para:

• maior sensibilidade à insulina;

• aumento da oxidação de gordura;

• redução da inflamação;

• melhoria da função cerebral;

• proteção cardiovascular.

O que realmente protege contra a resistência à insulina?

A evidência científica atual mostra que preservar a qualidade do músculo é tão importante quanto reduzir a gordura corporal.

As principais estratégias incluem:

• treino de força pelo menos duas a três vezes por semana;

• atividade física diária;

• ingestão adequada de proteínas ao longo do dia;

• sono adequado;

• controlo da inflamação;

• alimentação rica em alimentos naturais e pouco processados;

• dieta de baixo índice glicêmico;

• prevenção da perda de massa muscular com o envelhecimento.

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