Microbiota, mitocôndrias e depressão: o elo perdido do eixo intestino cérebro?

A depressão maior é uma doença multifatorial que envolve alterações na neurotransmissão, inflamação, metabolismo energético e funcionamento cerebral. Nos últimos anos, um novo conceito tem ganhado força: a comunicação entre a microbiota intestinal e as mitocôndrias pode ser um dos principais mecanismos que conecta o intestino ao cérebro. Essa é a hipótese central da revisão publicada em 2026 na Exploration of Neuroscience.

As mitocôndrias são responsáveis pela produção de ATP, a principal fonte de energia das células. No cérebro, onde a demanda energética é extremamente elevada, pequenas alterações na função mitocondrial podem comprometer a plasticidade sináptica, a produção de neurotransmissores e a sobrevivência neuronal. Pacientes com depressão frequentemente apresentam sinais de redução da fosforilação oxidativa, aumento do estresse oxidativo, alterações na dinâmica mitocondrial e redução da biogênese dessas organelas.

O artigo propõe que a microbiota intestinal influencia diretamente essas funções mitocondriais. Bactérias benéficas produzem metabólitos, como os ácidos graxos de cadeia curta (butirato, propionato e acetato), que estimulam a produção de energia, reduzem o estresse oxidativo, favorecem a biogênese mitocondrial e exercem efeitos anti-inflamatórios. Em contrapartida, a disbiose aumenta a produção de lipopolissacarídeos (LPS) e outras moléculas pró inflamatórias que prejudicam a função mitocondrial e favorecem a neuroinflamação.

A comunicação entre intestino e cérebro ocorre por diferentes vias. Os metabólitos produzidos pela microbiota podem alcançar o cérebro pela circulação, modular a atividade do nervo vago, influenciar o sistema imunológico e alterar o metabolismo do triptofano, interferindo na síntese de serotonina e outros neurotransmissores importantes para o humor. Paralelamente, a inflamação sistêmica aumenta a ativação da micróglia, comprometendo ainda mais a função mitocondrial dos neurônios.

Outro ponto importante discutido pelos autores é que as mitocôndrias e as bactérias compartilham uma origem evolutiva comum. Essa ancestralidade explica por que muitos metabólitos bacterianos conseguem modular diretamente processos mitocondriais, incluindo a produção de ATP, o equilíbrio redox e os mecanismos de apoptose.

Do ponto de vista clínico, essa interação abre novas possibilidades terapêuticas. Estratégias como dieta rica em fibras, alimentos fermentados, prebióticos, probióticos, atividade física e outros hábitos capazes de melhorar a composição da microbiota podem, teoricamente, beneficiar também a função mitocondrial. Entretanto, os autores destacam que a maior parte das evidências mecanísticas ainda provém de estudos experimentais e modelos animais. Os ensaios clínicos em humanos ainda apresentam resultados heterogêneos, impedindo que essa abordagem seja considerada um tratamento estabelecido para depressão.

Quando começa o autismo?

Os resultados do projeto GEMMA (Genome, Environment, Microbiome and Metabolome in Autism) representam um dos maiores avanços na investigação do autismo porque acompanharam crianças antes do aparecimento dos sintomas, permitindo estudar o que acontece nos primeiros meses de vida. No entanto, é importante interpretar os resultados com cautela.

Principais resultados

1. Alterações biológicas precedem os sintomas clínicos

O estudo acompanhou cerca de 350 recém-nascidos com alto risco familiar para TEA (irmãos de crianças com autismo), desde o nascimento até os 36 meses.

Os investigadores observaram que alterações no:

• microbioma intestinal;

• metabolismo;

• resposta imune;

• permeabilidade intestinal;

• epigenoma;

podem surgir meses antes de os primeiros sinais comportamentais serem identificados.

Esse é um dos achados mais importantes do estudo.

2. O microbioma muda antes do diagnóstico

Os investigadores identificaram alterações na composição e na função do microbioma intestinal antes do aparecimento dos sintomas.

Além da composição bacteriana, observaram alterações funcionais relacionadas com:

• metabolismo bacteriano;

• produção de metabólitos;

• interação com o sistema imunitário.

Isso reforça a hipótese de que o microbioma não é apenas uma consequência do autismo, podendo participar dos mecanismos iniciais do desenvolvimento.

3. Zonulina elevada

Outro achado importante foi a associação entre:

• aumento da zonulina;

• alterações do microbioma;

• maior risco de TEA.

A zonulina é um regulador fisiológico das junções apertadas do intestino. Valores elevados sugerem aumento da permeabilidade intestinal, embora seu uso como biomarcador clínico ainda seja controverso devido a limitações analíticas dos testes disponíveis.

Mesmo assim, os resultados apoiam a hipótese de que alterações da barreira intestinal possam contribuir para processos inflamatórios sistémicos durante o neurodesenvolvimento.

4. Integração multiômica

O GEMMA não analisou apenas o microbioma.

Foram integrados:

• genómica;

• epigenómica;

• metabolómica;

• microbioma;

• marcadores imunológicos;

• dados clínicos.

Em seguida, algoritmos de machine learning identificaram combinações de marcadores capazes de prever quais crianças desenvolveriam TEA.

Esse é provavelmente o maior diferencial do estudo: nenhum marcador isolado explica o autismo, mas a combinação de vários aumenta o poder preditivo.

5. Comportamento aos 9 meses

O estudo também mostrou que alguns sinais muito precoces podem aparecer por volta dos 9 meses, incluindo:

• dificuldade para acalmar;

• irritabilidade;

• maior agitação;

• alterações do sono.

Esses bebés apresentaram maior probabilidade de manifestar sinais de autismo aos 12 meses.

Esses comportamentos, isoladamente, não permitem diagnóstico, mas podem contribuir para modelos de risco quando combinados com biomarcadores biológicos.

6. Probióticos e prebióticos

Foi realizado um estudo aberto (sem grupo placebo) utilizando probióticos e prebióticos durante seis meses.

Os participantes apresentaram:

• melhora dos sintomas gastrointestinais;

• redução de algumas dificuldades comportamentais.

É importante destacar que esse desenho de estudo não permite concluir definitivamente que os probióticos causaram essas melhorias. São necessários ensaios clínicos randomizados para confirmar esses resultados.

7. Evidências de causalidade

Uma parte muito interessante do projeto utilizou transplante de microbiota fecal para modelos animais humanizados.

Os investigadores observaram que a microbiota proveniente de crianças com maior risco podia induzir alterações biológicas nos animais, fortalecendo a hipótese de que a disbiose intestinal possa desempenhar um papel causal em pelo menos um subgrupo de indivíduos com TEA.

Isso não significa que o microbioma seja a causa única do autismo, mas sugere que ele pode ser um componente importante da sua fisiopatologia.

O que muda na prática?

O GEMMA reforça uma mudança de paradigma:

Antes:

• diagnóstico baseado apenas em comportamento.

Agora:

• integração de genética;

• microbioma;

• metabolómica;

• imunologia;

• comportamento;

• inteligência artificial.

A longo prazo, isso poderá permitir identificar bebés com maior risco antes dos sintomas completos e implementar estratégias precoces e personalizadas.

Limitações

Apesar do enorme impacto, alguns pontos merecem cautela:

• o estudo foi realizado apenas em crianças com alto risco familiar, portanto os resultados podem não ser generalizáveis para toda a população;

• os algoritmos preditivos ainda precisam de validação em outras coortes independentes;

• ainda não existe um teste clínico aprovado baseado nesses biomarcadores;

• as intervenções com probióticos ainda carecem de ensaios controlados maiores.

Relevância científica

O GEMMA fornece uma das evidências mais robustas até o momento de que o risco para TEA emerge da interação entre:

• predisposição genética;

• microbioma intestinal;

• sistema imunitário;

• metabolismo;

• fatores ambientais.

Em vez de procurar um único "gene do autismo" ou uma única bactéria responsável, o projeto demonstra que o autismo é resultado de uma rede complexa de interações biológicas. Essa visão integrada aproxima a investigação do conceito de medicina de precisão, em que o risco e as intervenções poderão ser individualizados com base em perfis multiômicos e clínicos.

Eixo imune materno-fetal e neurodesenvolvimento

O eixo imune materno fetal é um dos mecanismos mais estudados para explicar como fatores ambientais durante a gestação podem influenciar o risco de transtornos do neurodesenvolvimento, incluindo o transtorno do espectro autista (TEA). A hipótese da ativação imune materna (Maternal Immune Activation, MIA) propõe que não é necessariamente o agente infeccioso que causa alterações no cérebro fetal, mas sim a resposta inflamatória da mãe.

Durante uma infecção viral, bacteriana ou mesmo em processos inflamatórios não infecciosos, o sistema imunológico materno libera citocinas pró inflamatórias, como IL 6, IL 17A, IL 1β e TNF α. Essas moléculas podem atravessar a placenta ou modificar sua função, alterando o ambiente intrauterino e interferindo em etapas críticas do desenvolvimento cerebral fetal.

Carter et al., 2022

Como ocorre a ativação imune materna?

A resposta imune inicia-se quando receptores da imunidade inata, como os Toll-like receptors (TLRs), reconhecem componentes de vírus ou bactérias. Isso desencadeia a produção de citocinas inflamatórias.

A placenta, que normalmente atua como uma barreira imunológica e metabólica, também responde à inflamação. Ela passa a produzir mediadores inflamatórios e pode alterar o transporte de nutrientes, hormônios e fatores de crescimento para o feto.

Além disso, a inflamação favorece a diferenciação de linfócitos Th17 maternos, responsáveis pela produção de IL 17A, considerada atualmente uma das principais citocinas envolvidas na alteração do neurodesenvolvimento.

O papel da IL 6

A IL 6 é uma das primeiras citocinas produzidas após um estímulo inflamatório. Estudos em modelos animais demonstram que o aumento materno de IL 6 é suficiente para induzir alterações comportamentais na prole semelhantes às observadas no TEA. Entre seus efeitos estão:

• alteração da neurogênese;

• redução da diferenciação neuronal;

• alteração da formação de sinapses;

• ativação persistente da microglia fetal;

• mudanças na expressão gênica durante o desenvolvimento cerebral.

A IL 6 também estimula a expansão de células Th17, aumentando a produção de IL 17A.

O papel central da IL 17A

Nos últimos anos, a IL 17A tornou-se uma das principais candidatas para explicar a ligação entre inflamação gestacional e alterações cerebrais.

Modelos experimentais mostram que:

• IL 17A atravessa ou sinaliza através da placenta;

• seus receptores estão presentes no cérebro fetal;

• sua ativação altera diretamente a organização do córtex cerebral;

• produz desorganização laminar ("patches corticais"), alteração observada em alguns estudos neuropatológicos de indivíduos com TEA;

• promove alterações permanentes na conectividade neuronal.

Em camundongos, o bloqueio da IL 17A durante a gestação praticamente elimina as alterações comportamentais induzidas pela ativação imune materna.

Microglia: a imunidade residente do cérebro

A microglia é a principal célula imune do sistema nervoso central. Durante o desenvolvimento fetal ela participa de funções fundamentais:

• poda sináptica;

• eliminação de neurônios excedentes;

• formação das conexões neurais;

• maturação dos circuitos cerebrais.

Quando exposta ao ambiente inflamatório intrauterino, a microglia pode permanecer em estado de ativação prolongado, produzindo espécies reativas de oxigênio, citocinas e alterações na remodelação das sinapses.

Essa ativação persistente pode contribuir para desequilíbrios entre excitação e inibição neuronal, uma característica frequentemente observada no TEA.

Alterações na placenta

A placenta não é apenas uma barreira física. Durante a inflamação materna ocorrem alterações importantes:

• aumento da produção de IL 6 e TNF α;

• alteração da vascularização placentária;

• aumento do estresse oxidativo;

• alterações epigenéticas;

• redução da eficiência do transporte de nutrientes.

Essas mudanças modificam diretamente o ambiente de desenvolvimento do cérebro fetal.

Anticorpos maternos contra proteínas cerebrais

Outro mecanismo descrito é a presença de autoanticorpos maternos dirigidos contra proteínas do cérebro fetal. Algumas mães produzem anticorpos que reconhecem proteínas envolvidas na migração neuronal e formação de sinapses.

Esses anticorpos conseguem atravessar a placenta durante a gestação e podem interferir diretamente no desenvolvimento cerebral. Esse mecanismo é conhecido como MAR ASD (Maternal Autoantibody Related Autism) e parece representar um subtipo específico de autismo.

Outros fatores que podem ativar o eixo imune materno

A ativação imune não ocorre apenas por infecções. Também pode ser desencadeada por:

• obesidade materna;

• diabetes gestacional;

• doenças autoimunes;

• asma;

• periodontite;

• estresse crônico;

• disbiose intestinal;

• dieta pró inflamatória;

• exposição à poluição atmosférica.

Todos esses fatores podem aumentar a produção de citocinas inflamatórias durante a gestação.

Janelas críticas

O cérebro fetal é especialmente sensível durante períodos específicos da gestação. A ativação imune parece exercer maior impacto quando ocorre durante:

• formação do tubo neural;

• neurogênese;

• migração neuronal;

• formação das sinapses;

• mielinização inicial.

O momento da exposição pode determinar quais circuitos serão mais afetados.

A interação entre genes e ambiente

A ativação imune materna, isoladamente, raramente explica o desenvolvimento do TEA. O modelo atualmente mais aceito é o de interação entre predisposição genética e fatores ambientais.

Fetos portadores de variantes em genes relacionados à função sináptica, imunidade, metabolismo mitocondrial ou regulação epigenética parecem apresentar maior vulnerabilidade aos efeitos da inflamação gestacional. Assim, a MIA funciona como um fator ambiental capaz de modular a expressão de susceptibilidades genéticas pré-existentes.

Implicações clínicas

O conhecimento sobre o eixo imune materno fetal amplia a compreensão da prevenção em medicina de precisão. Estratégias como controle de doenças inflamatórias maternas, vacinação adequada, tratamento precoce de infecções, alimentação anti-inflamatória, manutenção de um microbioma saudável e acompanhamento de gestantes com doenças autoimunes podem contribuir para reduzir a exposição fetal à inflamação excessiva.

Embora esse mecanismo esteja fortemente apoiado por estudos experimentais e epidemiológicos, ele representa apenas uma das diversas vias envolvidas no neurodesenvolvimento. O TEA continua sendo uma condição multifatorial, resultante da interação complexa entre fatores genéticos, imunológicos, metabólicos e ambientais.

Principais referências

• Liu K, et al. The role of maternal immune activation in immunological and neurological pathogenesis of autism. Journal of Neurorestoratology. 2023;11(1):100030.

• Zawadzka A, et al. The Role of Maternal Immune Activation in the Pathogenesis of Autism: A Review of the Evidence, Proposed Mechanisms and Implications for Treatment. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(21):11516.