O eixo imune materno fetal é um dos mecanismos mais estudados para explicar como fatores ambientais durante a gestação podem influenciar o risco de transtornos do neurodesenvolvimento, incluindo o transtorno do espectro autista (TEA). A hipótese da ativação imune materna (Maternal Immune Activation, MIA) propõe que não é necessariamente o agente infeccioso que causa alterações no cérebro fetal, mas sim a resposta inflamatória da mãe.
Durante uma infecção viral, bacteriana ou mesmo em processos inflamatórios não infecciosos, o sistema imunológico materno libera citocinas pró inflamatórias, como IL 6, IL 17A, IL 1β e TNF α. Essas moléculas podem atravessar a placenta ou modificar sua função, alterando o ambiente intrauterino e interferindo em etapas críticas do desenvolvimento cerebral fetal.
Como ocorre a ativação imune materna?
A resposta imune inicia-se quando receptores da imunidade inata, como os Toll-like receptors (TLRs), reconhecem componentes de vírus ou bactérias. Isso desencadeia a produção de citocinas inflamatórias.
A placenta, que normalmente atua como uma barreira imunológica e metabólica, também responde à inflamação. Ela passa a produzir mediadores inflamatórios e pode alterar o transporte de nutrientes, hormônios e fatores de crescimento para o feto.
Além disso, a inflamação favorece a diferenciação de linfócitos Th17 maternos, responsáveis pela produção de IL 17A, considerada atualmente uma das principais citocinas envolvidas na alteração do neurodesenvolvimento.
O papel da IL 6
A IL 6 é uma das primeiras citocinas produzidas após um estímulo inflamatório. Estudos em modelos animais demonstram que o aumento materno de IL 6 é suficiente para induzir alterações comportamentais na prole semelhantes às observadas no TEA. Entre seus efeitos estão:
alteração da neurogênese;
redução da diferenciação neuronal;
alteração da formação de sinapses;
ativação persistente da microglia fetal;
mudanças na expressão gênica durante o desenvolvimento cerebral.
A IL 6 também estimula a expansão de células Th17, aumentando a produção de IL 17A.
O papel central da IL 17A
Nos últimos anos, a IL 17A tornou-se uma das principais candidatas para explicar a ligação entre inflamação gestacional e alterações cerebrais.
Modelos experimentais mostram que:
IL 17A atravessa ou sinaliza através da placenta;
seus receptores estão presentes no cérebro fetal;
sua ativação altera diretamente a organização do córtex cerebral;
produz desorganização laminar ("patches corticais"), alteração observada em alguns estudos neuropatológicos de indivíduos com TEA;
promove alterações permanentes na conectividade neuronal.
Em camundongos, o bloqueio da IL 17A durante a gestação praticamente elimina as alterações comportamentais induzidas pela ativação imune materna.
Microglia: a imunidade residente do cérebro
A microglia é a principal célula imune do sistema nervoso central. Durante o desenvolvimento fetal ela participa de funções fundamentais:
poda sináptica;
eliminação de neurônios excedentes;
formação das conexões neurais;
maturação dos circuitos cerebrais.
Quando exposta ao ambiente inflamatório intrauterino, a microglia pode permanecer em estado de ativação prolongado, produzindo espécies reativas de oxigênio, citocinas e alterações na remodelação das sinapses.
Essa ativação persistente pode contribuir para desequilíbrios entre excitação e inibição neuronal, uma característica frequentemente observada no TEA.
Alterações na placenta
A placenta não é apenas uma barreira física. Durante a inflamação materna ocorrem alterações importantes:
aumento da produção de IL 6 e TNF α;
alteração da vascularização placentária;
aumento do estresse oxidativo;
alterações epigenéticas;
redução da eficiência do transporte de nutrientes.
Essas mudanças modificam diretamente o ambiente de desenvolvimento do cérebro fetal.
Anticorpos maternos contra proteínas cerebrais
Outro mecanismo descrito é a presença de autoanticorpos maternos dirigidos contra proteínas do cérebro fetal. Algumas mães produzem anticorpos que reconhecem proteínas envolvidas na migração neuronal e formação de sinapses.
Esses anticorpos conseguem atravessar a placenta durante a gestação e podem interferir diretamente no desenvolvimento cerebral. Esse mecanismo é conhecido como MAR ASD (Maternal Autoantibody Related Autism) e parece representar um subtipo específico de autismo.
Outros fatores que podem ativar o eixo imune materno
A ativação imune não ocorre apenas por infecções. Também pode ser desencadeada por:
obesidade materna;
diabetes gestacional;
doenças autoimunes;
asma;
periodontite;
estresse crônico;
disbiose intestinal;
dieta pró inflamatória;
exposição à poluição atmosférica.
Todos esses fatores podem aumentar a produção de citocinas inflamatórias durante a gestação.
Janelas críticas
O cérebro fetal é especialmente sensível durante períodos específicos da gestação. A ativação imune parece exercer maior impacto quando ocorre durante:
formação do tubo neural;
neurogênese;
migração neuronal;
formação das sinapses;
mielinização inicial.
O momento da exposição pode determinar quais circuitos serão mais afetados.
A interação entre genes e ambiente
A ativação imune materna, isoladamente, raramente explica o desenvolvimento do TEA. O modelo atualmente mais aceito é o de interação entre predisposição genética e fatores ambientais.
Fetos portadores de variantes em genes relacionados à função sináptica, imunidade, metabolismo mitocondrial ou regulação epigenética parecem apresentar maior vulnerabilidade aos efeitos da inflamação gestacional. Assim, a MIA funciona como um fator ambiental capaz de modular a expressão de susceptibilidades genéticas pré-existentes.
Implicações clínicas
O conhecimento sobre o eixo imune materno fetal amplia a compreensão da prevenção em medicina de precisão. Estratégias como controle de doenças inflamatórias maternas, vacinação adequada, tratamento precoce de infecções, alimentação anti-inflamatória, manutenção de um microbioma saudável e acompanhamento de gestantes com doenças autoimunes podem contribuir para reduzir a exposição fetal à inflamação excessiva.
Embora esse mecanismo esteja fortemente apoiado por estudos experimentais e epidemiológicos, ele representa apenas uma das diversas vias envolvidas no neurodesenvolvimento. O TEA continua sendo uma condição multifatorial, resultante da interação complexa entre fatores genéticos, imunológicos, metabólicos e ambientais.
Principais referências
Liu K, et al. The role of maternal immune activation in immunological and neurological pathogenesis of autism. Journal of Neurorestoratology. 2023;11(1):100030.
Zawadzka A, et al. The Role of Maternal Immune Activation in the Pathogenesis of Autism: A Review of the Evidence, Proposed Mechanisms and Implications for Treatment. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(21):11516.