O que o sistema imune tem a ver com o autismo? 🧩🧬

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição multifatorial onde a genética e o ambiente se entrelaçam, mas a ciência está revelando um terceiro pilar fundamental: a imunogenética.

Estudos recentes mostram que o sistema imunológico de muitas crianças autistas opera de forma diferente, apresentando frequentemente desregulação imune, com:

1. Estado Inflamatório Persistente: Citocinas como IL-6 e TNF-α estão frequentemente elevadas em crianças com TEA. A IL-6, especificamente, possui uma forte correlação positiva com a gravidade dos sintomas na escala CARS; ou seja, quanto maior o nível dessa citocina, mais severos tendem a ser os déficits sociais e comportamentais.

2. O "Viés Th2": O sistema imune parece estar "desequilibrado". Enquanto há um aumento de mediadores inflamatórios, observa-se uma diminuição de citocinas como o IFN-γ (interferon-gama) dentro das células de defesa. Isso sugere uma resposta imune inclinada para o perfil Th2, que pode inibir a ativação imunológica celular necessária (Th1).

3. Células NK e Defesa: Um achado intrigante é que as células NK (Natural Killer), nossas "sentinelas", podem estar em número normal, mas sua capacidade de ataque (citotoxicidade) está reduzida. Essa falha funcional também se correlaciona com a gravidade do autismo e pode aumentar a vulnerabilidade a infecções.

4. Deficiência de Anticorpos: Muitos indivíduos com TEA apresentam níveis mais baixos de IgG e IgM, indicando uma possível deficiência na imunidade humoral seletiva.

5. Genética: Essas alterações não são aleatórias; elas refletem uma predisposição genética que afeta como as citocinas sinalizam e como o cérebro se organiza durante o desenvolvimento.

Entender esses marcadores permite que a ciência identifique subtipos biológicos de autismo. Isso abre portas para intervenções personalizadas, focadas em equilibrar o sistema imunológico e reduzir a neuroinflamação.

Identificação de biomarcadores genéticos no TEA

Este é um dos maiores desafios no Transtorno do Espectro Autista (TEA). Em um estudo de 2024, usando abordagem de bioinformática e aprendizado de máquina (machine learning), pesquisadores isolaram 6 genes centrais (hub genes) que apresentam extraordinário potencial diagnóstico e terapêutico: IGF2R, UBN1, TECPR2, CFLAR, FRAT2 e MME.

A relevância desses genes está fortemente ligada à sua interação com o sistema imunológico, especialmente com a infiltração de neutrófilos, sugerindo que muitos casos de TEA possuem raízes profundas na desregulação neuroimune.

Funções dos principais genes identificados

* IGF2R (Receptor de IGF-II): Conhecido como "receptor de limpeza", sua função primária é estabilizar os níveis locais de IGF através da degradação lisossômica. Ele regula a fosforilação oxidativa ao alterar o pH intracelular, afetando diretamente a expressão de fatores inflamatórios. Em crianças com TEA, os níveis de mRNA plasmático deste gene mostraram uma tendência significativa de redução.

* UBN1 (Ubinucleína 1): Este gene faz parte do complexo chaperona de histona HIRA e é crucial para a preservação das histonas alcalinas, desempenhando um papel vital no desenvolvimento intelectual. Curiosamente, embora o sequenciamento de célula única tenha mostrado níveis baixos em grupos mutantes, estudos de qPCR detectaram um aumento de mRNA livre no soro de crianças com autismo.

* CFLAR: Este gene apresenta um padrão de expressão específico em neutrófilos, sugerindo que ele pode servir como um biomarcador para a patogênese do TEA. A alta infiltração de neutrófilos combinada com a atividade do CFLAR pode aumentar a probabilidade de ocorrência do transtorno durante o desenvolvimento fetal.

* TECPR2, FRAT2 e MME: Completam o grupo de genes centrais identificados como alvos promissores para terapias personalizadas.

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Imunogenética no transtorno do espectro autista (TEA)

Em 2015 estava trabalhando nos EUA e nos atendimentos de mães de filhos no espectro do autismo começamos a notar um padrão. Muitas dessas mães tinham alterações imunes em maior frequência: lúpus, tiroidite de Hashimoto, artrite reumatoide, psoríase...

De lá para cá apareceram estudos em imunogenética no Transtorno do Espectro Autista (TEA). Embora o TEA tenha uma forte componente genética, os genes tradicionalmente ligados às sinapses não explicam todo o quadro. Mas aí, os pesquisadores começaram a investigar os reguladores genéticos imunológicos.

As evidências apontam para três classes principais de genes associados (Arenella et al., 2023):

1. Processamento e apresentação de antígenos: Destacam-se os genes HLA (como HLA-DRB1 e DQB1), fundamentais na comunicação celular e plasticidade neuronal. Já o HLA-G é crucial na tolerância entre mãe e feto durante a gravidez.

2. Regulação imunológica: Genes como o VDR (receptor de vitamina D) e FOXP3 controlam a sinalização de células T e a homeostase neuroimune.

3. Sinalização de citocinas: Variações em genes como IL-1β, IL-6 e IFN-γ influenciam respostas inflamatórias que podem afetar o cérebro em desenvolvimento. A função desses genes vai além da imunidade; eles regulam a migração neuronal, a formação de sinapses e a poda sináptica.

A expressão desses genes é predominante no período pré-natal tardio e na primeira infância, janelas críticas para a organização cerebral. Se o sistema de "fiscalização" do cérebro (microglia) estiver desregulado por fatores genéticos ou ambientais, ele pode remover conexões em excesso, alterando a conectividade cerebral.

Estudos de transcriptômica mostram uma upregulação (hiperatividade) de genes imunológicos no sangue e em áreas cerebrais como os córtices frontal e temporal de indivíduos autistas. Esse estado pró-inflamatório persistente pode ter origem na programação fetal onde o ambiente uterino molda o sistema imune para o resto da vida.

Além disso, a maior vulnerabilidade masculina pode estar ligada ao cromossomo X, que abriga muitos genes do sistema imune, e ao efeito da testosterona, que pode exacerbar essas variações.

Compreender esses mecanismos permite identificar subgrupos clínicos, entender melhor o autismo regressiv e abre caminho para intervenções personalizadas que visem o equilíbrio neuroimunometabólico.

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Radicais livres e fígado gorduroso

Você já ouviu falar de NAFLD: doença hepática gordurosa não alcoólica? A NAFLD é caracterizada por acumulação de gordura no fígado (esteatose) em ausência de consumo excessivo de álcool, e está associada a resistência à insulina, alteração no metabolismo lipídico e stress oxidativo. Atualmente a sigla NAFLD tem sido substituída por duas outras: MASLD e MASH.

MASLD (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease). É a fase inicial. Acúmulo de gordura no fígado associado a disfunção metabólica.

Tauil et al., 2024

MASH (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis). É a progressão inflamatória. Há lesão celular, inflamação e risco de fibrose.

A mudança de nome não é cosmética. Ela reflete o entendimento atual: o problema central não é o álcool ou mesmo a gordura. É a disfunção metabólica.

Antes se pensava assim:

• gordura/álcool → inflamação → doença hepática

Hoje o modelo é este:

• disfunção metabólica → desequilíbrio redox → alteração enzimática → acúmulo de gordura → inflamação → mais disfunção metabólica

Regulação redox das enzimas no metabolismo lipídico

O fígado desempenha um papel central no metabolismo das gorduras: síntese de ácidos gordos, esterificação em triglicerídeos, oxidação (β‑oxidação) etc. O estado redox (ex: razões NADH/NAD⁺, NADPH/NADP⁺, GSH/GSSG) modula actividade de várias enzimas envolvidas. Por exemplo, excesso de equivalentes redutores (muito NADH) pode suprimir β‑oxidação, favorecer lipogénese.

O estado redox é a relação entre:

• NADH / NAD⁺

• NADPH / NADP⁺

• GSH / GSSG

Isso define:

• produção de energia

• oxidação de gordura

• síntese de gordura

• resposta inflamatória

• sensibilidade à insulina

Não é detalhe bioquímico. É controle metabólico.

Quando há:

excesso de equivalentes redutores (especialmente NADH)

acontece:

1. redução da β-oxidação

2. aumento da lipogênese

3. aumento de ROS

4. resistência à insulina

Isso cria o ambiente perfeito para MASLD.

Modificações pós‑translacionais dependentes de redox

O stress oxidativo pode levar a modificações irreversíveis ou semi‑irreversíveis em proteínas (carbonilação, aductos com 4‑HNE, etc) que afectam a função normal das enzimas/metabolismo.

O desequilíbrio redox pode afectar a sensibilidade à insulina. Por exemplo, oxidação de ácido palmítico (vs oleico) leva a aumento de ROS, activação de JNK e inibição da sinalização da insulina.

A acumulação de gorduras no fígado (esteatose) e a resistência à insulina parecem mutuamente relacionadas, mas o mecanismo exacto está ainda por definir — o artigo sugere que o redox desequilibrado pode estar entre os elos de ligação.

Controladores transcricionais / receptores nucleares (NRs) como sensores redox e reguladores do metabolismo lipídico

Receptores nucleares como Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR α/γ/δ), Sterol regulatory element-binding proteins (SREBP), AMP-activated protein kinase (AMPK), Liver X receptors (LXR) e Farnesoid X receptor (FXR) surgem como choke‑points: regulam síntese/oxidação lipídica e são influenciados por ligandos lipídicos, mas também pelo estado redox.

• Exemplo: H₂O₂ diminui a expressão de PPARα/γ (reduzindo β‑oxidação) e activa SREBP1c (aumentando lipogênese).

Portanto, os receptores nucleares podem actuar como sensores redox/metabólicos — transformando sinais de stress oxidativo em alterações no metabolismo lipídico.

Hoje, os principais alvos terapêuticos em MASLD/MASH são:

• PPAR (α, γ, δ)

• FXR

• THR-β (receptor de hormona tiroideia)

• AMPK

Esses receptores controlam:

• oxidação de gordura

• inflamação

• sensibilidade à insulina

• fibrose

E todos são regulados por estado redox. Estudos recentes mostram isso de forma direta:

• Receptores nucleares regulam metabolismo lipídico, glicose, inflamação e fibrose, sendo considerados alvos terapêuticos promissores em MASLD.

• Agonistas de PPAR estão em ensaios clínicos e demonstram melhora metabólica e hepática em pacientes com doença hepática metabólica.

Em 2024, foi aprovado o primeiro medicamento específico para MASH: o Resmetirom.

Mecanismo:

• ativa THR-β

• aumenta oxidação de ácidos gordos

• reduz gordura hepática

Resultados:

• cerca de 26 a 30% dos pacientes tiveram resolução da inflamação hepática em 52 semanas, versus cerca de 10% no placebo (Zhou et al., 2025).

Isso é uma prova clínica de conceito: modular receptores nucleares funciona

Defesas antioxidantes, terapêutica e implicações clínicas

O fígado possui mecanismos antioxidantes (ex: SOD, catalase, glutationa) que ficam comprometidos nas doenças do fígado. A acumulação de colesterol livre, por exemplo, pode esgotar a glutationa mitocondrial e predispor a lesão hepática.

Reforçar as defesas antioxidantes ou modular os receptores nucleares/­vias metabólicas redox‑dependentes aparece como alvo promissor para cuidados como fígado (Tauil et al., 2024).

Estudos mostram que compostos antioxidantes:

• reduzem inflamação

• melhoram função mitocondrial

• modulam expressão génica metabólica

Tauil et al., 2024

Especialmente polifenóis, flavonoides, compostos fenólicos dos alimentos, que atuam em:

• PPAR

• NF-κB

• AMPK

• Nrf2

Os fitocompostos podem atuar como compostos preventivos ou podem fornecer tratamento natural e complementar os tratamentos existentes para MAFLD e outras doenças hepáticas, como a esteatose. Os resultados dos ensaios clínicos incluídos mostram que esses compostos, em comparação com o placebo, podem alcançar o seguinte:

• Reduzir o peso corporal, o IMC, a circunferência da cintura, os índices de gordura visceral e a massa de gordura abdominal visceral e subcutânea;

• Diminuir o colesterol total plasmático, os triglicerídeos e o LDL-c;

• Reduz as concentrações plasmáticas de LDL-c oxidado aterogênico;

• Reduz a hemoglobina glicada, a glicemia, a resistência à insulina e o índice HOMA;

• Reduz os níveis plasmáticos de leptina (bem como a relação leptina-adiponectina);

• Reduz a excreção urinária de 8-isoprostano;

• Reduz a indução de NF-κB;

• Reduz os níveis séricos de citoqueratina-18 e kisspeptina;

• Reduz os níveis de interleucinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6, IL-18 e TNF-α;

• Diminui a expressão de mRNA do inflamassoma NLRP3 (caspase-1, IL-1β e IL-18) em células mononucleares do sangue periférico;

• Reduz a pressão arterial sistólica e diastólica;

• Melhora os níveis de HDL-c e adiponectina;

• Melhorar a relação de atenuação entre fígado e baço na tomografia computadorizada;

• Melhorar a dilatação mediada pelo fluxo e a espessura da íntima-média da carótida;

• Diminuir o conteúdo de gordura hepática, o índice de esteatose e o nível de fibrose;

• Melhorar os marcadores de fibrogênese.

• Reduzir significativamente gama-GT, AST e ALT;

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