Imunogenética no transtorno do espectro autista (TEA)

Em 2015 estava trabalhando nos EUA e nos atendimentos de mães de filhos no espectro do autismo começamos a notar um padrão. Muitas dessas mães tinham alterações imunes em maior frequência: lúpus, tiroidite de Hashimoto, artrite reumatoide, psoríase...

De lá para cá apareceram estudos em imunogenética no Transtorno do Espectro Autista (TEA). Embora o TEA tenha uma forte componente genética, os genes tradicionalmente ligados às sinapses não explicam todo o quadro. Mas aí, os pesquisadores começaram a investigar os reguladores genéticos imunológicos.

As evidências apontam para três classes principais de genes associados (Arenella et al., 2023):

1. Processamento e apresentação de antígenos: Destacam-se os genes HLA (como HLA-DRB1 e DQB1), fundamentais na comunicação celular e plasticidade neuronal. Já o HLA-G é crucial na tolerância entre mãe e feto durante a gravidez.

2. Regulação imunológica: Genes como o VDR (receptor de vitamina D) e FOXP3 controlam a sinalização de células T e a homeostase neuroimune.

3. Sinalização de citocinas: Variações em genes como IL-1β, IL-6 e IFN-γ influenciam respostas inflamatórias que podem afetar o cérebro em desenvolvimento. A função desses genes vai além da imunidade; eles regulam a migração neuronal, a formação de sinapses e a poda sináptica.

A expressão desses genes é predominante no período pré-natal tardio e na primeira infância, janelas críticas para a organização cerebral. Se o sistema de "fiscalização" do cérebro (microglia) estiver desregulado por fatores genéticos ou ambientais, ele pode remover conexões em excesso, alterando a conectividade cerebral.

Estudos de transcriptômica mostram uma upregulação (hiperatividade) de genes imunológicos no sangue e em áreas cerebrais como os córtices frontal e temporal de indivíduos autistas. Esse estado pró-inflamatório persistente pode ter origem na programação fetal onde o ambiente uterino molda o sistema imune para o resto da vida.

Além disso, a maior vulnerabilidade masculina pode estar ligada ao cromossomo X, que abriga muitos genes do sistema imune, e ao efeito da testosterona, que pode exacerbar essas variações.

Compreender esses mecanismos permite identificar subgrupos clínicos, entender melhor o autismo regressiv e abre caminho para intervenções personalizadas que visem o equilíbrio neuroimunometabólico.

No dia 18/04 a @dralucianemartignoni irá presentear os alunos de genômica visual com uma aula sobre a imunologia no autismo. Para participar inscreva-se no curso genômica visual.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Radicais livres e fígado gorduroso

Você já ouviu falar de NAFLD: doença hepática gordurosa não alcoólica? A NAFLD é caracterizada por acumulação de gordura no fígado (esteatose) em ausência de consumo excessivo de álcool, e está associada a resistência à insulina, alteração no metabolismo lipídico e stress oxidativo. Atualmente a sigla NAFLD tem sido substituída por duas outras: MASLD e MASH.

MASLD (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease). É a fase inicial. Acúmulo de gordura no fígado associado a disfunção metabólica.

MASH (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis). É a progressão inflamatória. Há lesão celular, inflamação e risco de fibrose.

A mudança de nome não é cosmética. Ela reflete o entendimento atual: o problema central não é o álcool ou mesmo a gordura. É a disfunção metabólica.

Antes se pensava assim:

  • gordura/álcool → inflamação → doença hepática

Hoje o modelo é este:

  • disfunção metabólica → desequilíbrio redox → alteração enzimática → acúmulo de gordura → inflamação → mais disfunção metabólica

Regulação redox das enzimas no metabolismo lipídico

O fígado desempenha um papel central no metabolismo das gorduras: síntese de ácidos gordos, esterificação em triglicerídeos, oxidação (β‑oxidação) etc. O estado redox (ex: razões NADH/NAD⁺, NADPH/NADP⁺, GSH/GSSG) modula actividade de várias enzimas envolvidas. Por exemplo, excesso de equivalentes redutores (muito NADH) pode suprimir β‑oxidação, favorecer lipogénese.

O estado redox é a relação entre:

  • NADH / NAD⁺

  • NADPH / NADP⁺

  • GSH / GSSG

Isso define:

  • produção de energia

  • oxidação de gordura

  • síntese de gordura

  • resposta inflamatória

  • sensibilidade à insulina

Não é detalhe bioquímico. É controle metabólico.

Quando há:

excesso de equivalentes redutores (especialmente NADH)

acontece:

  1. redução da β-oxidação

  2. aumento da lipogênese

  3. aumento de ROS

  4. resistência à insulina

Isso cria o ambiente perfeito para MASLD.

Modificações pós‑translacionais dependentes de redox

O stress oxidativo pode levar a modificações irreversíveis ou semi‑irreversíveis em proteínas (carbonilação, aductos com 4‑HNE, etc) que afectam a função normal das enzimas/metabolismo.

O desequilíbrio redox pode afectar a sensibilidade à insulina. Por exemplo, oxidação de ácido palmítico (vs oleico) leva a aumento de ROS, activação de JNK e inibição da sinalização da insulina.

A acumulação de gorduras no fígado (esteatose) e a resistência à insulina parecem mutuamente relacionadas, mas o mecanismo exacto está ainda por definir — o artigo sugere que o redox desequilibrado pode estar entre os elos de ligação.

Controladores transcricionais / receptores nucleares (NRs) como sensores redox e reguladores do metabolismo lipídico

Receptores nucleares como Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR α/γ/δ), Sterol regulatory element-binding proteins (SREBP), AMP-activated protein kinase (AMPK), Liver X receptors (LXR) e Farnesoid X receptor (FXR) surgem como choke‑points: regulam síntese/oxidação lipídica e são influenciados por ligandos lipídicos, mas também pelo estado redox.

  • Exemplo: H₂O₂ diminui a expressão de PPARα/γ (reduzindo β‑oxidação) e activa SREBP1c (aumentando lipogênese).

Portanto, os receptores nucleares podem actuar como sensores redox/metabólicos — transformando sinais de stress oxidativo em alterações no metabolismo lipídico.

Hoje, os principais alvos terapêuticos em MASLD/MASH são:

  • PPAR (α, γ, δ)

  • FXR

  • THR-β (receptor de hormona tiroideia)

  • AMPK

Esses receptores controlam:

  • oxidação de gordura

  • inflamação

  • sensibilidade à insulina

  • fibrose

E todos são regulados por estado redox. Estudos recentes mostram isso de forma direta:

  • Receptores nucleares regulam metabolismo lipídico, glicose, inflamação e fibrose, sendo considerados alvos terapêuticos promissores em MASLD.

  • Agonistas de PPAR estão em ensaios clínicos e demonstram melhora metabólica e hepática em pacientes com doença hepática metabólica.

Em 2024, foi aprovado o primeiro medicamento específico para MASH: o Resmetirom.

Mecanismo:

  • ativa THR-β

  • aumenta oxidação de ácidos gordos

  • reduz gordura hepática

Resultados:

  • cerca de 26 a 30% dos pacientes tiveram resolução da inflamação hepática em 52 semanas, versus cerca de 10% no placebo (Zhou et al., 2025).

Isso é uma prova clínica de conceito: modular receptores nucleares funciona

Defesas antioxidantes, terapêutica e implicações clínicas

O fígado possui mecanismos antioxidantes (ex: SOD, catalase, glutationa) que ficam comprometidos nas doenças do fígado. A acumulação de colesterol livre, por exemplo, pode esgotar a glutationa mitocondrial e predispor a lesão hepática.

Reforçar as defesas antioxidantes ou modular os receptores nucleares/­vias metabólicas redox‑dependentes aparece como alvo promissor para cuidados como fígado (Tauil et al., 2024).

Estudos mostram que compostos antioxidantes:

  • reduzem inflamação

  • melhoram função mitocondrial

  • modulam expressão génica metabólica

Especialmente polifenóis, flavonoides, compostos fenólicos dos alimentos, que atuam em:

  • PPAR

  • NF-κB

  • AMPK

  • Nrf2

Os fitocompostos podem atuar como compostos preventivos ou podem fornecer tratamento natural e complementar os tratamentos existentes para MAFLD e outras doenças hepáticas, como a esteatose. Os resultados dos ensaios clínicos incluídos mostram que esses compostos, em comparação com o placebo, podem alcançar o seguinte:

  • Reduzir o peso corporal, o IMC, a circunferência da cintura, os índices de gordura visceral e a massa de gordura abdominal visceral e subcutânea;

  • Diminuir o colesterol total plasmático, os triglicerídeos e o LDL-c;

  • Reduz as concentrações plasmáticas de LDL-c oxidado aterogênico;

  • Reduz a hemoglobina glicada, a glicemia, a resistência à insulina e o índice HOMA;

  • Reduz os níveis plasmáticos de leptina (bem como a relação leptina-adiponectina);

  • Reduz a excreção urinária de 8-isoprostano;

  • Reduz a indução de NF-κB;

  • Reduz os níveis séricos de citoqueratina-18 e kisspeptina;

  • Reduz os níveis de interleucinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6, IL-18 e TNF-α;

  • Diminui a expressão de mRNA do inflamassoma NLRP3 (caspase-1, IL-1β e IL-18) em células mononucleares do sangue periférico;

  • Reduz a pressão arterial sistólica e diastólica;

  • Melhora os níveis de HDL-c e adiponectina;

  • Melhorar a relação de atenuação entre fígado e baço na tomografia computadorizada;

  • Melhorar a dilatação mediada pelo fluxo e a espessura da íntima-média da carótida;

  • Diminuir o conteúdo de gordura hepática, o índice de esteatose e o nível de fibrose;

  • Melhorar os marcadores de fibrogênese.

  • Reduzir significativamente gama-GT, AST e ALT;

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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A doença hepática é, na verdade, um problema de todo o metabolismo

Quando o fígado acumula gordura e entra em disfunção, ele começa a alterar o equilíbrio de todo o organismo. Passa a libertar mais lipídios para o sangue, aumenta a inflamação e contribui para a resistência à insulina. Esse conjunto de alterações não fica limitado ao fígado. Ele “espalha-se” e impacta outros tecidos.

No coração, isso traduz-se em maior risco de aterosclerose, enfarto e insuficiência cardíaca. Muitas vezes, esse risco cardiovascular é mais relevante do que a própria progressão da doença hepática. No músculo, o excesso de gordura e a resistência à insulina dificultam o uso de glicose, favorecendo perda de massa muscular e piora do metabolismo. Nos rins, o ambiente inflamatório e a lipotoxicidade contribuem para declínio progressivo da função renal.

Células doentes apresentam:

  • aumento da lipogênese de novo, processo metabólico que converte excesso de carboidratos em proteínas em gordura, especialmente no fígado e tecido adiposo

  • alteração na composição de fosfolípidos de membrana

  • uso de lipídios como fonte de energia e sinalização

O excesso ou desequilíbrio lipídico leva a:

  • stress oxidativo

  • inflamação

  • disfunção mitocondrial

Alterações lipidômicas estão associadas a:

  • crescimento tumoral

  • invasão e metástase

  • angiogênese

  • inflamação

MASLD e MASH não são só doenças do fígado

MASLD (Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica) e MASH (Esteato-hepatite Associada à Disfunção Metabólica) são termos novos e mais precisos para doenças hepáticas gordurosas anteriormente conhecidas como NAFLD e NASH.

  • afetam coração, músculo e rins

  • fazem parte de um problema metabólico global

MASLD (Doença Hepática Esteatótica): Frequentemente, esta é a fase inicial em que o excesso de gordura (esteatose) se acumula nas células do fígado. Muitas vezes é assintomática, mas está associada a condições metabólicas como obesidade, diabetes tipo 2 e colesterol alto.

MASH (Esteato-hepatite): Esta é a forma grave de MASLD, em que a gordura causa inchaço (inflamação) e danos significativos no fígado. Afeta cerca de 13% das pessoas com MASLD. Sem tratamento, a MASH pode causar fibrose (cicatrização) e levar a doença hepática avançada (cirrose).

Ambas as condições são melhor controladas com mudanças no estilo de vida, principalmente uma dieta saudável e aumento da atividade física para reduzir o peso.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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