COMO A GENÉTICA INFLUENCIA A MICROBIOTA?

O atualização da ISAPP sobre probióticos e prebióticos traz uma perspectiva fascinante sobre a interseção entre a genética do hospedeiro e a saúde intestinal, movendo a nutrição da era "geral" para a era da nutrição de precisão.

1. O Genoma Humano como "Filtro" da Microbiota

A nossa genética não determina 100% das bactérias que temos, mas ela define o "terreno".

• Aptidão de Colonização: Certos polimorfismos genéticos (SNPs) determinam se o seu intestino é um ambiente acolhedor ou hostil para determinadas linhagens de probióticos.

• Exemplo Clássico: O gene FUT2 (gene secretor). Pessoas "não-secretoras" têm uma composição de microbiota naturalmente diferente e podem precisar de doses maiores de prebióticos para manter os níveis de Bifidobacterium.

2. Genética e Metabolismo de Prebióticos

A individualidade discutida no artigo passa pela nossa capacidade enzimática:

• Digestão de Carboidratos: Variantes no gene da amilase (AMY1) ou da lactase (LCT) influenciam quanto substrato chega intacto ao cólon.

  • Se você digere muito rápido certos carboidratos no intestino delgado, sobra menos "comida" para as bactérias benéficas no intestino grosso, mudando o efeito esperado do prebiótico.

3. A Resposta Inflamatória Geneticamente Programada

O impacto sistêmico dos prebióticos depende de como os seus receptores imunes (como os TLRs - Toll-like Receptors) reagem aos metabólitos bacterianos.

• Pessoas com variantes genéticas ligadas à Doença de Crohn ou Colite Ulcerativa podem ter uma resposta exagerada ou insuficiente à fermentação de certas fibras.

• Saúde Sistêmica: A genética determina quão eficiente é a sua produção de GLP-1 e PYY (hormônios da saciedade) em resposta aos Ácidos Graxos de Cadeia Curta gerados pelos prebióticos.

4. Nutrigenética e Probióticos na Prática Clínica

O consenso sugere que, no futuro, a prescrição será baseada no binômio Genética + Microbioma:

• Preditores de Sucesso: Testes genéticos podem identificar se um paciente é um "alto respondedor" a fibras específicas. Já fez o seu? 🧬

• Segurança: Identificar predisposições genéticas a sensibilidades alimentares ajuda a escolher as "fibras seguras" mencionadas anteriormente (como PHGG em vez de Inulina).

"Seu DNA é o manual de instruções, mas o seu Intestino é quem executa a obra. A genética diz o que você pode ter, mas o que você come (prebióticos) decide quem realmente mora aí dentro."

Profissional de saúde: aprenda a interpretar exames nutrigenéticos, metabolômicos e metagenômicos. Estamos na era da saúde de precisão!

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Epigenética

A epigenética é o estudo das alterações hereditárias na função dos genes que não estão associadas a nenhuma alteração na sequência do genoma. Enquanto a genética, como área de estudo, se concentra nos genes e em como as alterações na sequência do genoma podem levar a fenótipos hereditários e irreversíveis, a epigenética aborda como as alterações fenotípicas são provocadas pela ativação ou desativação controlada de genes sem qualquer alteração no código subjacente.

Um exemplo fantástico da epigenética em ação é a metamorfose de uma lagarta em borboleta. Uma borboleta possui o mesmo genoma da lagarta da qual se desenvolve. A epigenética garante a expressão dos genes certos no momento certo durante a metamorfose, ativando alguns genes e silenciando outros de forma controlada.

Regulação da expressão dos genes

O DNA está dentro de cromossomos, compactados dentro do núcleo com o auxílio das histonas. As histonas são proteínas com carga positiva que se ligam fortemente às moléculas de DNA com carga negativa, formando complexos chamados nucleossomos.

Cada nucleossomo é composto por um trecho de DNA que se enrola exatamente 1,65 vezes em torno de oito proteínas histonas. Os nucleossomos se dobram em fibras de cromatina de uma maneira que lembra contas em um colar, e estas são ainda mais comprimidas e dobradas para produzir uma fibra de 250 nm de largura, que é firmemente enrolada na cromátide de um cromossomo.

Mas como tudo isso se relaciona com a epigenética? Em termos simples, o DNA que está firmemente enrolado em torno de histonas não pode ser transcrito porque não pode ser acessado pela maquinaria de transcrição, e tais sequências/genes, portanto, aparecerão silenciados.

Empacotamento e Desempacotamento Repetidos do DNA

Ao longo da embriogênese e da vida de qualquer organismo, a ativação e desativação repetidas de genes – por meio do desempacotamento e reempacotamento do DNA genômico – de maneira coordenada e regulada facilita a expressão gênica diferencial que permite a diferenciação de tipos celulares, órgãos e sistemas corporais com o mesmo código genético, mas com funções distintas, tudo a partir de uma única célula – um óvulo fertilizado.

Como ocorrem as mudanças epigenéticas?

A palavra epigenética deriva do grego ἐπι (Epi), que significa “sobre, fora de, ao redor”, e isso é bastante apropriado, visto que a epigenética ocorre por meio de características que se manifestam “acima” ou “em adição” à base genética tradicional da hereditariedade.

As alterações epigenéticas são desencadeadas por uma ampla gama de fatores, incluindo idade, fatores ambientais (como o uso de drogas, dieta, exercícios e exposição a substâncias químicas), doenças, bem como fatores comportamentais e psicológicos, como humor, estresse, depressão, ansiedade e outros.

As alterações epigenéticas também estão implicadas em doenças, e pesquisas recentes têm destacado a importância da epigenética em muitos tipos de câncer em humanos. Os fatores que influenciam a epigenética constituem um vasto campo de pesquisa que não será abordado em detalhes nesta série, mas você encontrará literatura interessante nesta coleção de revisões importantes sobre epigenética e transcrição.

Tipos de Alterações Epigenéticas

Vimos no vídeo acima que as alterações epigenéticas ocorrem de várias maneiras, incluindo metilação do DNA e do RNA, modificações de histonas e expressão de microRNA. Todas essas modificações influenciam a acessibilidade da cromatina à maquinaria de transcrição, incluindo fatores de transcrição, polimerases e outras proteínas necessárias para a transcrição gênica.

Metilação do DNA

Envolve a adição de um grupo metil a uma base, geralmente o 5º carbono de uma citosina. A metilação do DNA é a modificação epigenética mais intensa. A metilação no carbono 5 da citosina é denominada 5-metilcitosina (5-mC).

A 5-mC tem um efeito silenciador na região metilada e, em geral, quanto maior o nível de metilação em uma determinada sequência gênica, menor o nível de expressão desse gene. Uma modificação relacionada é a 5-hidroximetilcitosina (5-hmC). Ela parece funcionar como uma marca intermediária que, juntamente com outros processos, leva à desmetilação ativa da citosina, reativando assim uma região previamente metilada.

A adição de um grupo metil à citosina é catalisada por DNA metiltransferases (DNMTs) usando S-adenosilmetionina (SAM) como substrato. A SAM é o principal agente metilante presente em mamíferos e é derivada do ciclo da metionina.

Metilação do RNA

A metilação do RNA é uma modificação pós-translacional reversível que ocorre em muitas espécies diferentes de RNA, incluindo mRNA, tRNA, rRNA, tmRNA, snRNA, snoRNA, miRNA e RNA viral.

A metilação do RNA é catalisada por RNA metiltransferases, sendo a N6-metiladenosina (m6A) e a 5-metilcitosina (5-mC) as marcas mais abundantes e comumente estudadas. A m6A sozinha representa 80% de toda a metilação do RNA em eucariotos e às vezes é chamada de "quinta base do RNA", com amplas funções na regulação do desenvolvimento embrionário e dos destinos celulares.

Pesquisas indicam que a metilação do RNA influencia a regulação de inúmeros processos biológicos, como a estabilidade do RNA e a tradução do mRNA, e a metilação anormal do RNA está implicada em muitas doenças humanas, incluindo o câncer.

Modificações de Histonas

Existem cinco tipos principais de histonas (H) que, juntas, compreendem 9 histonas distintas: H1-H5, H2A, H2B, H3 e H4. As principais modificações epigenéticas ocorrem em H3 e H4. Essas modificações incluem a adição de grupos metil, acetil, fosfato ou ubiquitina a resíduos de aminoácidos fixos presentes nas caudas das sequências de proteínas histonas.

Lu et al., 2025

Embora o estudo da metilação de ácidos nucleicos possa nos dizer muito sobre como genes e transcritos individuais são ativados e desativados, o estudo de histonas e cromatina pode fornecer uma visão mais abrangente sobre:

• Como o DNA interage com as proteínas estruturais e enzimas envolvidas na epigenética

• Como essas interações regulam e impactam processos críticos, como o desenvolvimento embrionário

• Como processos aberrantes podem levar a distúrbios neurológicos, câncer e outras doenças.

Como cetonas limpam o cérebro?

Cetonas são substâncias produzidas pelo fígado durante as dietas com baixo teor de carboidratos. Possuem múltiplos efeitos metabólicos e moleculares que favorecem a manutenção e restauração da homeostase cerebral, especialmente em contextos de estresse metabólico e neurodegeneração. A fisiologia subjacente envolve metabolismo energético, regulação de estresse oxidativo, sinalização celular e mecanismos de proteostase.

Mecanismos principais

1) Substituição de combustível e otimização metabólica

• As cetonas (principalmente β-hidroxibutirato e acetoacetato) entram no cérebro através de transportadores monocarboxilatos (MCTs) e são oxidadas nas mitocôndrias, gerando acetil-CoA para o ciclo de Krebs e fosforilação oxidativa. Isso fornece ATP de forma eficiente quando a glicose está limitada ou hipometabólica.

• A utilização de cetonas diminui a necessidade de glicólise e pode reduzir a produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) porque a fosforilação oxidativa de cetonas é mais eficiente em termos de relação ATP/oxigénio do que o metabolismo da glicose.

2) Redução do estresse oxidativo e inflamação

• Cetonas modulam vias celulares que reduzem ROS e sinais pró-inflamatórios, incluindo ativação de fatores antioxidantes e inibição de inflamassomas como o NLRP3.

• Elas também influenciam a expressão de genes antioxidantes por meio de sinalização epigenética (por exemplo, modulação de HDAC ou sirtuínas), aumentando a resistência ao estresse oxidativo.

3) Modulação de autofagia e “limpeza” de proteínas danificadas

• Há evidência emergente de que β-hidroxibutirato facilita a autofagia e a biogênese lisossomal, mecanismos celulares de degradação e reciclagem de proteínas e organelos disfuncionais, crucial para remover agregados proteicos e detritos celulares.

• Estudos pré-clínicos (evidência recente) mostram que cetonas podem alterar a solubilidade de proteínas mal dobradas, facilitando sua eliminação por vias de autofagia/lysossomal, reduzindo agregados associados a neurodegeneração.

4) Regulação de vias de sobrevivência celular e sinalização

• Cetonas ativam sensores metabólicos como SIRT1/AMPK/PGC-1α, promovendo biogênese mitocondrial e melhorando a capacidade oxidativa das mitocôndrias.

• Elas também influenciam neurotransmissão e equilíbrio excitador/inibitório (ex: GABA/glutamato), o que pode limitar excitotoxicidade neuronal.

5) Redução de neuroinflamação e suporte glial

• Ao suprimir ativação microglial pró-inflamatória e promover fenótipos anti-inflamatórios, cetonas ajudam a reduzir sinais inflamatórios crónicos que contribuem para disfunção neuronal.

Resumindo, as cetonas melhoram a eficiência energética mitocondrial, reduzem estresse oxidativo, ativam vias de detoxificação e autofagia, e modulam respostas inflamatórias e epigenéticas. Esses efeitos combinados promovem a manutenção e remoção de componentes intracelulares danificados e proteicos através de mecanismos celulares de qualidade proteica e metabolismo energético favorável, o que tem sido interpretado como um “efeito de limpeza” neuroprotectivo em contextos patológicos.

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Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria