Neurometabolômica

A neurometabolômica é a aplicação da metabolômica ao sistema nervoso, com foco no estudo de metabólitos e suas alterações no cérebro e em fluidos relacionados, como o líquido cefalorraquidiano e o plasma [1] [2].

Ela auxilia na elucidação de características e alterações metabólicas em condições neurológicas, contribuindo para a descoberta de biomarcadores, a compreensão dos mecanismos das doenças e, potencialmente, para a melhoria do diagnóstico e tratamento de doenças neurodegenerativas e infecções [1] [3] [4].

Técnicas avançadas, particularmente abordagens baseadas em espectrometria de massas, permitem a caracterização de metabólitos em nível de célula única, oferecendo insights sobre diversos tipos celulares e suas alterações em estados saudáveis ​​e patológicos [2] [5].

Entendendo a Neurometabolômica

A neurometabolômica envolve o estudo abrangente de metabólitos, que são intermediários de baixo peso molecular, no sistema nervoso central (SNC) e em biofluidos associados [1]. Este campo visa compreender como o metaboloma varia com estados fisiológicos, de desenvolvimento ou patológicos, oferecendo insights sobre o envelhecimento e doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica [1] [6] [7].

É particularmente útil para o estudo de fisiopatologias complexas, identificando impressões digitais metabólicas específicas da doença e compreendendo os mecanismos de lesão cerebral [6] [3]. A metabolômica, em geral, fornece uma leitura das atividades bioquímicas influenciadas por fatores como doenças, ambiente, medicamentos, dieta e genética, tornando-a valiosa para o diagnóstico, prognóstico e monitoramento da eficácia do tratamento [8] [9].

Aplicações e Metodologias

Avanços tecnológicos recentes, particularmente em abordagens baseadas em espectrometria de massa, têm contribuído significativamente para o avanço da metabolômica de célula única, permitindo a caracterização de moléculas importantes dentro de células individuais [2] [5]. Isso é crucial no cérebro, onde vários tipos de células estão co-localizados e apenas um subconjunto pode sofrer alterações em doenças [2]. Esses estudos podem diferenciar entre populações celulares semelhantes (por exemplo, oligodendrócitos) e diferentes tipos celulares (por exemplo, neurônios e astrócitos) e são úteis para medir alterações decorrentes de comportamento, dieta, medicamentos, atividade neuronal e doenças [2].

A neurometabolômica, especialmente quando combinada com a neurolipidômica, tem se mostrado promissora na compreensão de doenças neuroinfecciosas, identificando metabólitos e componentes lipídicos alterados no líquido cefalorraquidiano (LCR) [4]. Por exemplo, componentes lipídicos (fosfolipídios) e metabólitos como carnitina e triptofano são indicadores significativos em infecções bacterianas e virais do SNC [4]. O Consórcio de Metabolômica da Doença de Alzheimer (ADMC), em parceria com o ADNI, também está criando um banco de dados bioquímico abrangente para a doença de Alzheimer, utilizando plataformas de metabolômica e lipidômica direcionadas e não direcionadas para mapear falhas nas vias metabólicas [10].

METABOLÔMICA E DECLÍNIO COGNITIVO

Você ainda olha para o declínio cognitivo e o Alzheimer apenas como o acúmulo de proteínas beta-amiloide no cérebro? A ciência avançou, e se você é profissional de saúde, precisa acompanhar essa evolução.

Um estudo publicado na Frontiers in Aging Neuroscience utilizou a metabolômica para mapear o que acontece no sangue e no líquor de pacientes com declínio cognitivo. O resultado? O Alzheimer é uma verdadeira crise energética e metabólica [11].

O que o exame de metabolômica revela?

1) Disfunção Energética: O cérebro em sofrimento perde a capacidade de processar glicose e tenta desesperadamente usar corpos cetônicos e aminoácidos como combustível reserva.

2) "Diabetes Tipo 3": Marcadores como o 2-hidroxibutirato mostram que a resistência à insulina está diretamente ligada à perda de memória. Por isso, tantos pacientes beneficiam-se da dieta cetogênica.

3) Assinaturas de Sexo: Homens e mulheres degradam o metabolismo de formas diferentes! Homens mostram alterações na via do poliol, enquanto mulheres apresentam picos de creatina no soro.

Como isso muda a conduta clínica❓

Se você solicita apenas exames laboratoriais básicos, está perdendo a janela de oportunidade para intervir no Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) e prevenir o Alzheimer. A metabolômica e a genética permitem que você enxergue o incêndio antes que a casa seja destruída.

Não basta diagnosticar a doença; é preciso entender a rota metabólica que levou o paciente até ali. Qual suplementação ele realmente precisa? Qual dieta vai poupar sua reserva cognitiva baseada no seu polimorfismo genético?

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Referências

1) M Jové et al. Metabolomics of human brain aging and age-related neurodegenerative diseases. Journal of neuropathology and experimental neurology (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24918636/

2) M Qi et al. Single Cell Neurometabolomics. ACS chemical neuroscience (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28982006/

3) À García-Cazorla et al. Cellular neurometabolism: a tentative to connect cell biology and metabolism in neurology. Journal of inherited metabolic disease (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30014209/

4) ON Plaatjie et al. LC-MS metabolomics and lipidomics in cerebrospinal fluid from viral and bacterial CNS infections: a review. Frontiers in neurology (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39161867/

5) XW Zhang et al. Mass spectrometry-based metabolomics in health and medical science: a systematic review. RSC advances (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35497733/

6) J Troisi et al. Metabolomics in Parkinson's disease. Advances in clinical chemistry (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34462054/

7) H Blasco et al. Metabolomics in amyotrophic lateral sclerosis: how far can it take us?. European journal of neurology (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26822316/

8) J Troisi et al. Metabolomics in genetic testing. Advances in clinical chemistry (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952575/

9) DS Wishart et al. Emerging applications of metabolomics in drug discovery and precision medicine. Nature reviews. Drug discovery (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26965202/

10) L St John-Williams et al. Targeted metabolomics and medication classification data from participants in the ADNI1 cohort. Scientific data (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29039849/

11) G Berezhnoy et al. Metabolomic profiling of CSF and blood serum elucidates general and sex-specific patterns for mild cognitive impairment and Alzheimer's disease patients. Front Aging Neurosci. 2023 Aug 24;15:1219718. doi: 10.3389/fnagi.2023.1219718. PMID: 37693649; PMCID: PMC10483152.

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Avaliação dos relógios epigenéticos

Relógios epigenéticos são modelos biomatemáticos/bioestatísticos que estimam a idade biológica de um organismo a partir de padrões de metilação do DNA.

A idade epigenética pode divergir da idade cronológica. Quando é maior, fala-se em aceleração epigenética, associada a maior risco de mortalidade, doenças cardiovasculares, câncer, diabetes tipo 2, declínio cognitivo e inflamação crônica. Quando é menor, sugere envelhecimento biológico mais lento.

Assim, tentam medir nossa idade biológica real. Alguém pode ter 50 anos cronologicamente, mas ter células tão envelhecidas como as de alguém de 60. É isso que os relógios epigenéticos tentam medir.

Os exames epigenéticos baseiam-se principalmente na metilação de citosinas em sítios CpG. Com o envelhecimento, certos CpGs tornam-se progressivamente hipermetilados e outros hipometilados de forma previsível. Algoritmos estatísticos, geralmente regressões penalizadas ou modelos de machine learning, integram centenas a milhares desses sítios para gerar uma estimativa de idade.

Davydova, Perenkov, & Vedunova, 2024

Existem diferentes relógios com propósitos distintos. O relógio de Horvath é multitecidual e estima envelhecimento intrínseco. O de Hannum é baseado em sangue. PhenoAge e GrimAge incorporam marcadores associados a morbidade e mortalidade, sendo mais preditivos de risco clínico. Relógios mais recentes tentam captar velocidade de envelhecimento e resposta a intervenções.

Uma maneira de o epigenoma funcionar é colocando pequenas moléculas, chamadas grupos metil, no DNA. Quanto mais o DNA estiver coberto com essas moléculas de metila, menos ativo será o gene (um gene é um pedaço de DNA contendo as instruções de construção de uma proteína). Saiba mais sobre os relógios epigenéticos aqui.

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AVALIAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES

A análise de neurotransmissores envolve a medição de neurotransmissores, que são moléculas bioquímicas cruciais que regulam funções fisiológicas e comportamentais no sistema nervoso [1] [2]. Essa análise é vital para a compreensão das funções cerebrais, o diagnóstico de doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a avaliação dos efeitos de diversas intervenções, como medicamentos ou modificações dietéticas [3] [4] [4].

Diversos métodos, incluindo cromatografia líquida de ultra-alta eficiência acoplada à espectrometria de massas em tandem (UPLC-MS/MS), cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas com tempo de voo (GC-TOF) e biossensores eletroquímicos, são utilizados para a detecção sensível e precisa [6] [2] [1].

Os métodos atuais para quantificação de neurotransmissores incluem procedimentos invasivos ou equipamentos de imagem volumosos, mas os avanços na microfabricação estão levando ao desenvolvimento de instrumentos compactos para monitoramento in vivo não invasivo e ininterrupto [5].

Técnicas como cromatografia líquida de ultra-alta eficiência acoplada à espectrometria de massas em tandem (UPLC-MS/MS) e cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica (HPLC-EC) são utilizadas para analisar neurotransmissores no soro e no tecido cerebral, respectivamente [6] [4]. Um estudo envolvendo 376 pacientes no Hospital Infantil de BC utilizou a análise de neurotransmissores no líquido cefalorraquidiano, identificando valores anormais em 67 (17,8%) pacientes, dos quais 38 (59%) apresentavam epilepsia [4].

Novos métodos incluem a observação direta de moléculas individuais de neurotransmissores usando eletrodos de nanoespaço e análise de aprendizado de máquina, capazes de identificar dopamina, serotonina e norepinefrina com alta precisão em nível de molécula única e em escala de tempo de milissegundos em tecido cerebral de camundongos [3]. Outras técnicas avançadas envolvem GC-TOF com LC-MS, que pode analisar 14 neurotransmissores clássicos com alta sensibilidade [2].

Metabolômica de neurotransmissores

A metabolômica, particularmente utilizando espectrometria de massa, é crucial para identificar e quantificar metabólitos neuroativos de pequenas moléculas, oferecendo insights sobre a interação entre a microbiota intestinal e o cérebro em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) [7].

Essa abordagem é particularmente útil para o estudo de fisiopatologias complexas em distúrbios neurodegenerativos como a DP, onde fatores ambientais e genéticos desempenham um papel. A metabolômica baseada em espectrometria de massa, incluindo cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS), cromatografia gasosa-espectrometria de massa (GC-MS) e espectrometria de massa por imagem, é particularmente adequada para a obtenção de sinais metabólicos na comunicação bidirecional entre a microbiota intestinal e o cérebro.

Na doença de Alzheimer, a metabolômica revelou que distúrbios metabólicos são uma causa fundamental da proteinopatia amiloide e da neurodegeneração. Uma abordagem metabolômica baseada em eletroquímica no líquido cefalorraquidiano ventricular post-mortem de 15 indivíduos com DA e 15 indivíduos sem demência identificou alterações nas vias da tirosina, triptofano, purina e tocoferol, juntamente com reduções na norepinefrina e seus metabólitos em pacientes com DA [8].

A disfunção de neurotransmissores é uma característica fundamental em modelos de DA. Um estudo em ratos com modelo de DA induzido por beta-amiloide 25-35 mostrou que a capacidade de aprendizagem espacial foi agravada em 4 semanas, e a disfunção de neurotransmissores envolveu principalmente GABA, acetilcolina, ácido glutâmico, 5-hidroxitriptamina, dopamina e norepinefrina [9].

Estudos metabolômicos são cruciais para a identificação de biomarcadores e a compreensão de vias bioquímicas alteradas em doenças neurodegenerativas [10]. Biomarcadores metabólicos comuns identificados em DA, DP e ELA incluem glutamato, taurina, ácido úrico, aminoácidos de cadeia ramificada, acilcarnitina, creatinina e colina [10] [11]. Análises de enriquecimento de vias metabólicas indicaram a importância do transporte de membrana (via transportadores ABC) de arginina e prolina, e sugeriram que o metabolismo de alanina, aspartato, glutamato e purinas pode servir como vias alternativas para lidar com o suprimento inadequado de glicose e crises energéticas na neurodegeneração [11].

Na DP, a metabolômica auxilia na identificação de características específicas da doença, embora a apresentação clínica, o envolvimento do sistema motor e o estágio da doença possam afetar a relevância dos biomarcadores [12]. Uma meta-análise de pacientes com DP idiopática e monogênica e controles descobriu que a medicação com levodopa, e não o estado da doença, causou as diferenças metabolômicas mais substanciais, e identificou alterações no metabolismo de poliaminas e metabólitos endocanabinoides, bem como alterações no metabolismo lipídico ligadas à patologia da alfa-sinucleína [13].

A metabolômica também pode explorar a contribuição de fatores ambientais para doenças neurodegenerativas. Por exemplo, um estudo ômico usando LC-orbitrap MS em camundongos C57BL/6 demonstrou que a exposição ao BDE-47 induziu alterações metabólicas em regiões cerebrais relacionadas à DP, afetando vias envolvidas no estresse oxidativo e na produção de neurotransmissores, e causando distúrbios no sistema neurotransmissor [14].

APRENDA MAIS SOBRE GENÔMICA E METABOLÔMICA

Referências

1) JM Moon et al. Conducting polymer-based electrochemical biosensors for neurotransmitters: A review. Biosensors & bioelectronics (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29220802/

2) V Hook et al. Metabolomics Analyses of 14 Classical Neurotransmitters by GC-TOF with LC-MS Illustrates Secretion of 9 Cell-Cell Signaling Molecules from Sympathoadrenal Chromaffin Cells in the Presence of Lithium. ACS chemical neuroscience (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30698015/

3) Y Komoto et al. Time-resolved neurotransmitter detection in mouse brain tissue using an artificial intelligence-nanogap. Scientific reports (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32647343/

4) B Wasek et al. The use of microwave irradiation for quantitative analysis of neurotransmitters in the mouse brain. Journal of neuroscience methods (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29802857/

5) GP Lachance et al. Breaking Barriers: Exploring Neurotransmitters through In Vivo vs. In Vitro Rivalry. Sensors (Basel, Switzerland) (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38276338/

6) Y Fan et al. Serum neurotransmitter analysis of motor and non-motor symptoms in Parkinson's patients. Frontiers in aging neuroscience (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39654806/

7) H Luan et al. Mass spectrometry-based metabolomics: Targeting the crosstalk between gut microbiota and brain in neurodegenerative disorders. Mass spectrometry reviews (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29130504/

8) R Kaddurah-Daouk et al. Metabolomic changes in autopsy-confirmed Alzheimer's disease. Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association (2010). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21075060/

9) M Wei et al. Investigation of plasma metabolomics and neurotransmitter dysfunction in the process of Alzheimer's disease rat induced by amyloid beta 25-35. RSC advances (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35515227/

10) KK Verma et al. Metabolomics: a new frontier in neurodegenerative disease biomarker discovery. Metabolomics : Official journal of the Metabolomic Society (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40374790/

11) M Kori et al. Metabolic Biomarkers and Neurodegeneration: A Pathway Enrichment Analysis of Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease, and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Omics : a journal of integrative biology (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27828769/

12) J Troisi et al. Metabolomics in Parkinson's disease. Advances in clinical chemistry (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34462054/

13) MK Poddar et al. Metabolic disorder in Alzheimer's disease. Metabolic brain disease (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33638805/

14) Y Zhao et al. Targeted metabolomics study of early pathological features in hippocampus of triple transgenic Alzheimer's disease male mice. Journal of neuroscience research (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33197957/

15) A Balck et al. The role of dopaminergic medication and specific pathway alterations in idiopathic and PRKN/PINK1-mediated Parkinson's disease. Science advances (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40367158/

16) F Ji et al. Study of BDE-47 induced Parkinson's disease-like metabolic changes in C57BL/6 mice by integrated metabolomic, lipidomic and proteomic analysis. Journal of hazardous materials (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31203119/

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