Interação entre Genética e Estresse Oxidativo no Envelhecimento

Já chegamos de fábrica com várias programações. Como a programação para crescer até aproximadamente os 20 anos. O envelhecimento também é considerado um processo fisiopatológico geneticamente e epigeneticamente programado, onde o equilíbrio entre alteração e reparo celular define a velocidade do envelhecimento biológico [7]. Os genes influenciam o envelhecimento e a longevidade, incluindo aqueles que regulam a manutenção somática e os sistemas de resposta ao estresse, como observado em síndromes de envelhecimento acelerado como as síndromes de Hutchinson-Gilford e de Werner [8].

O envelhecimento geneticamente programado envolve mecanismos como o encurtamento dos telômeros e o sistema KEAP1-NRF2, que protege contra o estresse oxidativo, conectando influências genéticas e ambientais [5] [6].

Tem gente que dá sorte?

Sim, existem pessoas que possuem uma genética abençoada. Aproximadamente 20% da variação na longevidade é atribuível a fatores genéticos, com maior impacto em idades extremas.

Vários genes estão associados à extensão da vida saudável:

FOXO3 (transcrição de respostas a estresse, reparo de DNA e metabolismo).

1. SIRT1 (regulação do metabolismo energético, inflamação, senescência).

2. APOE (metabolismo lipídico e risco de doenças cardiovasculares e neurodegenerativas).

3. GHR/IGF-1 (eixo somatotrópico relacionado à resistência ao estresse oxidativo).

4. BPIFB4 variante associada a longevidade (LAV-BPIFB4) correlaciona-se com menor inflamação, melhor função cardiovascular e resposta imune.

Epigenética e envelhecimento

Epigenética refere-se a modificações que regulam expressão gênica sem alterar a sequência de DNA. Envelhecer envolve mudanças epigenéticas profundas:

• Hipometilação global do DNA e hipermetilação em loci específicos.

• Perda de heterocromatina e alterações de histonas que desregulam a expressão gênica.

• Ativação de elementos transponíveis com impacto negativo na homeostase celular.

Interação entre genética e epigenética

• Variações genéticas influenciam o estado epigenético (por exemplo, meQTLs que afetam metilação em genes de regulação).

• LAV-BPIFB4 pode modular modificações histônicas e alterar a epigenética em modelos experimentais, incluindo redução da “idade epigenética” em camundongos.

Fatores de estilo de vida

O envelhecer também é influenciado por fatores ambientais, incluindo o estresse oxidativo [1] [2]. A Teoria do Estresse Oxidativo do Envelhecimento (OSTA) postula que o envelhecimento é impulsionado pelo acúmulo de danos oxidativos; no entanto, estudos em camundongos com expressão alterada de antioxidantes frequentemente não mostram alterações na expectativa de vida, mas sim em patologias relacionadas à idade [3] [4].

• Alimentação equilibrada, restrição calórica moderada e exercício físico estão associados a padrões epigenéticos mais favoráveis e maior saúde ao longo da vida.

• Estresse, tabagismo, sono insuficiente e outros fatores negativos aceleram alterações epigenéticas associadas ao envelhecimento.

As influências ambientais e epigenéticas tornam-se ainda mais predominantes na segunda metade da vida [5]. O exposoma, que engloba todas as exposições ambientais, impacta significativamente o envelhecimento e o surgimento de doenças relacionadas à idade, potencialmente por meio do estresse oxidativo, da inflamação e da modulação epigenética [2]. Por isso, se cuidar muito bem vai influenciará se você chegará ou não aos 80 anos e se ultrapassará esta marca.

Biomarcadores epigenéticos (relógios epigenéticos)

• Medidas de metilação em CpGs permitem estimar “idade biológica”, que pode divergir da idade cronológica e correlacionar-se com risco de doenças e mortalidade.

• Relógios como PhenoAge, GrimAge e outros aperfeiçoam essa estimativa e ajudam a avaliar intervenções sobre o envelhecimento.

Figura adaptada de Ciaglia et al., 2025

Muitas pessoas assistem vídeos na internet e saem suplementando de tudo, na tentativa de desacelerar o envelhecimento. O próprio David Sinclair já precisou se retratar sobre seus estudos com resveratrol e sirtuínas. O que a ciência aponta hoje é que, se polifenóis como resveratrol ajudarem, provavelmente as concentrações benéficas são baixíssimas, obtidas pela dieta (que é o fator mais importante, junto à atividade física) ou pela suplementação em baixa dose.

Longevidade humana resulta da interação entre genética, alterações epigenéticas e ambiente. Entender esses mecanismos permite identificar alvos para promover envelhecimento saudável e reduzir doenças associadas à idade.

Referências

1) UE Warraich et al. Aging - Oxidative stress, antioxidants and computational modeling. Heliyon (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32509998/

2) MA Kareem et al. The Role of the Exposome in Aging and Age-Related Diseases: A Comprehensive Review. Journal of pharmacy & bioallied sciences (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40511040/

3) YH Edrey et al. Revisiting an age-old question regarding oxidative stress. Free radical biology & medicine (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24704971/

4) AB Salmon et al. Update on the oxidative stress theory of aging: does oxidative stress play a role in aging or healthy aging?. Free radical biology & medicine (2009). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20036736/

5) P Hamet et al. Genes of aging. Metabolism: clinical and experimental (2003). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14577056/

6) D Matsumaru et al. The KEAP1-NRF2 System in Healthy Aging and Longevity. Antioxidants (Basel, Switzerland) (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34943032/

7) RK Mikheev et al. [Molecular and cellular mechanisms of ageing: modern knowledge (literature review)]. Problemy endokrinologii (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37968951/

8) JA Knight et al. The biochemistry of aging. Advances in clinical chemistry (2000). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11040957/

9) A Płóciniczak et al. The Complexity of Oxidative Stress in Human Age-Related Diseases-A Review. Metabolites (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40710578/

10) E Di Carlo et al. Oxidative Stress and Age-Related Tumors. Antioxidants (Basel, Switzerland) (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39334768/

Marcas epigenéticas na obesidade

Mecanismos epigenéticos, incluindo metilação do DNA, modificações de histonas e regulação mediada por microRNA (miRNA), desempenham um papel significativo no desenvolvimento da obesidade e suas complicações [1] [2] [3].

Obri et al., 2020

Padrões específicos de metilação do DNA foram identificados em genes associados à adiposidade, ao metabolismo e a doenças relacionadas à obesidade, como ABCG1, IL2RB, FGF18, LEP, ADIPOQ e MACROD2/SEL1L2 [4] [5] [6].

Intervenções no estilo de vida, incluindo dieta e perda de peso, podem modificar essas marcas epigenéticas, sugerindo potencial para estratégias de prevenção e tratamento direcionadas [7] [2] [8].

Marcadores de Metilação do DNA

Numerosos estudos identificaram sítios diferencialmente metilados associados à obesidade, principalmente em células sanguíneas, tecido adiposo e células musculares esqueléticas [1] [2]. Por exemplo, um estudo de associação epigenômica (EWAS) envolvendo 1941 indivíduos identificou 40 loci CpG com níveis de metilação ligados a medidas de adiposidade, com um locus CpG (cg06500161) em ABCG1 associado a todas as quatro medidas de adiposidade (P = 9,07×10^-8 a 3,27×10^-18) [4].

Genes específicos apresentam metilação alterada na obesidade: os promotores de LEP (leptina) e ADIPOQ (adiponectina) exibiram frequência de metilação reduzida em adolescentes obesos com resistência à insulina em comparação com indivíduos magros [5]. A região do gene MACROD2/SEL1L2 apresentou hipermetilação associada ao IMC, com 19% do efeito da abundância de Ruminococcus no IMC mediado por essa metilação [6]. Além disso, o gene PM20D1 foi encontrado hipometilado em mulheres com obesidade e associado negativamente aos níveis séricos de zinco [9]. Alterações epigenéticas, particularmente padrões alterados de metilação do DNA, podem servir como biomarcadores intermediários que conectam a obesidade a doenças relacionadas, como câncer colorretal (envolvendo IL2RB e FGF18) e infarto do miocárdio [4].

Outros Mecanismos Epigenéticos e Modificabilidade

Além da metilação do DNA, modificações de histonas e regulação mediada por microRNA (miRNA) também estão implicadas na obesidade [1] [3]. A obesidade pode levar a alterações nas atividades de metilase e acetilase, afetando diretamente as modificações de histonas e a expressão de microRNA no esperma, podendo causar infertilidade masculina [10].

Fatores ambientais, incluindo exposições na primeira infância, dieta e exercícios, podem induzir alterações epigenéticas persistentes que influenciam o risco de obesidade e podem ser modificadas por mudanças no estilo de vida na vida adulta [2] [11]. Intervenções dietéticas podem levar a alterações nas marcas de metilação do DNA, perfis de expressão de miRNA e modificações de histonas associadas a desfechos de adiposidade [7].

Estudos de intervenção, como uma revisão de 19 estudos de intervenção em humanos, destacam o potencial de abordagens direcionadas para alterar padrões epigenéticos associados a doenças durante a perda de peso impulsionada por mudanças no estilo de vida [8].

A perda de peso induz alterações específicas e reversíveis na metilação do DNA. Genes relacionados ao metabolismo energético, inflamação, adipogênese e sensibilidade à insulina apresentam maior modulação epigenética. A magnitude das mudanças de metilação correlaciona-se com o grau de perda de peso e melhora metabólica.

Aurich et al., 2023

Dieta hipocalórica promove hipometilação de genes envolvidos na oxidação lipídica e no controle glicêmico. Exercício físico induz alterações epigenéticas independentes da perda de peso, especialmente em músculos e tecido adiposo. Intervenções combinadas geram efeitos epigenéticos mais robustos e sustentáveis. Manutenção do peso associa-se à estabilização parcial do perfil de metilação.

O estilo de vida é fundamental pois medicamentos não terão o mesmo efeito nos mecanismos epigenéticos. Podem potencializar a perda de peso, mas não substituem os efeitos sistêmicos, epigenéticos e sustentáveis da dieta e do exercício.

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Referências

1) FY Wu et al. Recent progress in epigenetics of obesity. Diabetology & metabolic syndrome (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36397166/

2) SJ van Dijk et al. Epigenetics and human obesity. International journal of obesity (2005) (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24566855/

3) W Wen et al. Dynamic Rendition of Adipose Genes Under Epigenetic Regulation: Revealing New Mechanisms of Obesity Occurrence. Current issues in molecular biology (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40729009/

4) G Campanella et al. Epigenome-wide association study of adiposity and future risk of obesity-related diseases. International journal of obesity (2005) (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713043/

5) MC García-Cardona et al. DNA methylation of leptin and adiponectin promoters in children is reduced by the combined presence of obesity and insulin resistance. International journal of obesity (2005) (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549138/

6) F Salas-Perez et al. Crosstalk between Gut Microbiota and Epigenetic Markers in Obesity Development: Relationship between Ruminococcus, BMI, and MACROD2/SEL1L2 Methylation. Nutrients (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37049393/

7) O Ramos-Lopez et al. Epigenomic mechanisms of dietary prescriptions for obesity therapy. Epigenomics (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40025880/

8) S Aurich et al. Implication of DNA methylation during lifestyle mediated weight loss. Frontiers in endocrinology (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37614712/

9) NY Noronha et al. Novel Zinc-Related Differentially Methylated Regions in Leukocytes of Women With and Without Obesity. Frontiers in nutrition (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35369101/

10) CY Wang et al. [Epigenetic mechanism of obesity-induced male infertility]. Zhonghua nan ke xue = National journal of andrology (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32233240/

11) C Ling et al. Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Cell metabolism (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30982733/

Complicações psiquiatras com o uso de finasterida

A finasterida é um medicamento que atua como inibidor seletivo da enzima 5α-redutase tipo II. Essa enzima converte testosterona em dihidrotestosterona (DHT), um andrógeno muito mais potente.

Quando a finasterida é usada?

Algumas situações:

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)

• Reduz o tamanho da próstata aumentada.

• Melhora sintomas urinários (jato fraco, urgência, esvaziamento incompleto).

• Diminui risco de retenção urinária e necessidade de cirurgia.

Alopecia Androgenética (calvície de padrão masculino)

• Reduz a queda capilar ao bloquear o excesso de DHT no couro cabeludo.

• Pode estimular o crescimento de fios em áreas de miniaturização.

Outros usos (menos comuns ou em estudo):

• Hirsutismo em mulheres (excesso de pelos).

• Câncer de próstata (pesquisado, mas controverso porque pode reduzir incidência de tumores, porém aumentar risco de formas mais agressivas).

• Síndrome do ovário policístico (SOP) (off-label, por reduzir ação androgênica).

Possíveis efeitos adversos

Nenhum medicamento é livre de risco e no caso da finasterida devemos nos atentar para efeitos:

• Sexuais: queda da libido, disfunção erétil, diminuição do volume ejaculado.

• Neuropsiquiátricos: em alguns casos, depressão, ansiedade, insônia, até sintomas persistentes (síndrome pós-finasterida).

• Outros: ginecomastia, sensibilidade mamária, alterações de fertilidade.

A inibição da 5α-redutase pode estar associada a efeitos neuropsiquiátricos, inclusive sintomas de depressão, ideação suicida, ansiedade e até quadros psicóticos em indivíduos suscetíveis.

Por quê isso acontece?

• A 5α-redutase é essencial para a produção de neuroesteroides GABAérgicos como a alopregnanolona.

• A alopregnanolona atua como potente modulador positivo do receptor GABA-A, aumentando a inibição neuronal → efeito ansiolítico, anticonvulsivante e estabilizador do humor.

• Quando se inibe a 5α-redutase (por exemplo, com fármacos como finasterida ou dutasterida), a síntese de alopregnanolona cai → reduz-se o "freio inibitório" no SNC → pode haver hiperexcitabilidade neuronal.

Medicamentos devem ser sempre acompanhados de exames e acompanhamnetos. Existem relatos de síndrome pós-finasterida, com sintomas como depressão grave, ansiedade, insônia e até ideação suicida. Alguns estudos sugerem que a redução crônica de alopregnanolona pode predispor a distúrbios psiquiátricos, inclusive psicose, já que esse neuroesteroide é protetor contra o estresse e a excitotoxicidade.

Altenartivas naturais à finasterida

Certos compostos de origem natural também têm efeito inibitório sobre a 5α-redutase, embora geralmente mais fracos do que a finasterida/dutasterida, incluindo:

• Serenoa repens (Saw Palmetto)

  O fitoterápico mais conhecido neste sentido. Tem ação inibitória sobre a 5α-redutase (principalmente o tipo I e II). Usado para hiperplasia prostática benigna e queda de cabelo androgenética.

• Óleo de semente de abóbora (Cucurbita pepo)

  Rico em fitoesteróis, pode reduzir a conversão de testosterona em DHT. Estudos sugerem benefício no crescimento capilar e na saúde prostática.

• Pygeum africanum (extrato da casca da ameixeira africana)

  Possui compostos que reduzem inflamação prostática e modulam a 5α-redutase.

• Chá-verde (Epigallocatechin gallate – EGCG)

  Antioxidante polifenólico que também tem efeito inibitório sobre a enzima.

• Urtiga (Urtica dioica)

  Pode bloquear a ligação da DHT ao receptor androgênico e inibir parcialmente a 5α-redutase.

• Licopeno (tomate, melancia, goiaba, etc.)

  Alguns estudos sugerem que também pode ter efeito protetor contra excesso de DHT.

Importante:

Esses compostos têm efeito mais suave que a finasterida. Ainda há debate sobre a eficácia real para tratar alopecia androgenética ou HPB. Podem ter menos efeitos colaterais neurológicos, já que a inibição não é tão intensa. Mas não é porque é natural que não pode fazer mal. Assim, precisando de ajuda, marque sua consulta.

Consultas de Nutrição

Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria