Marcas epigenéticas na obesidade

Mecanismos epigenéticos, incluindo metilação do DNA, modificações de histonas e regulação mediada por microRNA (miRNA), desempenham um papel significativo no desenvolvimento da obesidade e suas complicações [1] [2] [3].

Obri et al., 2020

Padrões específicos de metilação do DNA foram identificados em genes associados à adiposidade, ao metabolismo e a doenças relacionadas à obesidade, como ABCG1, IL2RB, FGF18, LEP, ADIPOQ e MACROD2/SEL1L2 [4] [5] [6].

Intervenções no estilo de vida, incluindo dieta e perda de peso, podem modificar essas marcas epigenéticas, sugerindo potencial para estratégias de prevenção e tratamento direcionadas [7] [2] [8].

Marcadores de Metilação do DNA

Numerosos estudos identificaram sítios diferencialmente metilados associados à obesidade, principalmente em células sanguíneas, tecido adiposo e células musculares esqueléticas [1] [2]. Por exemplo, um estudo de associação epigenômica (EWAS) envolvendo 1941 indivíduos identificou 40 loci CpG com níveis de metilação ligados a medidas de adiposidade, com um locus CpG (cg06500161) em ABCG1 associado a todas as quatro medidas de adiposidade (P = 9,07×10^-8 a 3,27×10^-18) [4].

Genes específicos apresentam metilação alterada na obesidade: os promotores de LEP (leptina) e ADIPOQ (adiponectina) exibiram frequência de metilação reduzida em adolescentes obesos com resistência à insulina em comparação com indivíduos magros [5]. A região do gene MACROD2/SEL1L2 apresentou hipermetilação associada ao IMC, com 19% do efeito da abundância de Ruminococcus no IMC mediado por essa metilação [6]. Além disso, o gene PM20D1 foi encontrado hipometilado em mulheres com obesidade e associado negativamente aos níveis séricos de zinco [9]. Alterações epigenéticas, particularmente padrões alterados de metilação do DNA, podem servir como biomarcadores intermediários que conectam a obesidade a doenças relacionadas, como câncer colorretal (envolvendo IL2RB e FGF18) e infarto do miocárdio [4].

Outros Mecanismos Epigenéticos e Modificabilidade

Além da metilação do DNA, modificações de histonas e regulação mediada por microRNA (miRNA) também estão implicadas na obesidade [1] [3]. A obesidade pode levar a alterações nas atividades de metilase e acetilase, afetando diretamente as modificações de histonas e a expressão de microRNA no esperma, podendo causar infertilidade masculina [10].

Fatores ambientais, incluindo exposições na primeira infância, dieta e exercícios, podem induzir alterações epigenéticas persistentes que influenciam o risco de obesidade e podem ser modificadas por mudanças no estilo de vida na vida adulta [2] [11]. Intervenções dietéticas podem levar a alterações nas marcas de metilação do DNA, perfis de expressão de miRNA e modificações de histonas associadas a desfechos de adiposidade [7].

Estudos de intervenção, como uma revisão de 19 estudos de intervenção em humanos, destacam o potencial de abordagens direcionadas para alterar padrões epigenéticos associados a doenças durante a perda de peso impulsionada por mudanças no estilo de vida [8].

A perda de peso induz alterações específicas e reversíveis na metilação do DNA. Genes relacionados ao metabolismo energético, inflamação, adipogênese e sensibilidade à insulina apresentam maior modulação epigenética. A magnitude das mudanças de metilação correlaciona-se com o grau de perda de peso e melhora metabólica.

Aurich et al., 2023

Dieta hipocalórica promove hipometilação de genes envolvidos na oxidação lipídica e no controle glicêmico. Exercício físico induz alterações epigenéticas independentes da perda de peso, especialmente em músculos e tecido adiposo. Intervenções combinadas geram efeitos epigenéticos mais robustos e sustentáveis. Manutenção do peso associa-se à estabilização parcial do perfil de metilação.

O estilo de vida é fundamental pois medicamentos não terão o mesmo efeito nos mecanismos epigenéticos. Podem potencializar a perda de peso, mas não substituem os efeitos sistêmicos, epigenéticos e sustentáveis da dieta e do exercício.

APRENDA TODAS AS ENZIMAS NECESSÁRIAS PARA METILAÇÃO

Referências

1) FY Wu et al. Recent progress in epigenetics of obesity. Diabetology & metabolic syndrome (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36397166/

2) SJ van Dijk et al. Epigenetics and human obesity. International journal of obesity (2005) (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24566855/

3) W Wen et al. Dynamic Rendition of Adipose Genes Under Epigenetic Regulation: Revealing New Mechanisms of Obesity Occurrence. Current issues in molecular biology (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40729009/

4) G Campanella et al. Epigenome-wide association study of adiposity and future risk of obesity-related diseases. International journal of obesity (2005) (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713043/

5) MC García-Cardona et al. DNA methylation of leptin and adiponectin promoters in children is reduced by the combined presence of obesity and insulin resistance. International journal of obesity (2005) (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549138/

6) F Salas-Perez et al. Crosstalk between Gut Microbiota and Epigenetic Markers in Obesity Development: Relationship between Ruminococcus, BMI, and MACROD2/SEL1L2 Methylation. Nutrients (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37049393/

7) O Ramos-Lopez et al. Epigenomic mechanisms of dietary prescriptions for obesity therapy. Epigenomics (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40025880/

8) S Aurich et al. Implication of DNA methylation during lifestyle mediated weight loss. Frontiers in endocrinology (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37614712/

9) NY Noronha et al. Novel Zinc-Related Differentially Methylated Regions in Leukocytes of Women With and Without Obesity. Frontiers in nutrition (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35369101/

10) CY Wang et al. [Epigenetic mechanism of obesity-induced male infertility]. Zhonghua nan ke xue = National journal of andrology (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32233240/

11) C Ling et al. Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Cell metabolism (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30982733/

Complicações psiquiatras com o uso de finasterida

A finasterida é um medicamento que atua como inibidor seletivo da enzima 5α-redutase tipo II. Essa enzima converte testosterona em dihidrotestosterona (DHT), um andrógeno muito mais potente.

Quando a finasterida é usada?

Algumas situações:

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)

• Reduz o tamanho da próstata aumentada.

• Melhora sintomas urinários (jato fraco, urgência, esvaziamento incompleto).

• Diminui risco de retenção urinária e necessidade de cirurgia.

Alopecia Androgenética (calvície de padrão masculino)

• Reduz a queda capilar ao bloquear o excesso de DHT no couro cabeludo.

• Pode estimular o crescimento de fios em áreas de miniaturização.

Outros usos (menos comuns ou em estudo):

• Hirsutismo em mulheres (excesso de pelos).

• Câncer de próstata (pesquisado, mas controverso porque pode reduzir incidência de tumores, porém aumentar risco de formas mais agressivas).

• Síndrome do ovário policístico (SOP) (off-label, por reduzir ação androgênica).

Possíveis efeitos adversos

Nenhum medicamento é livre de risco e no caso da finasterida devemos nos atentar para efeitos:

• Sexuais: queda da libido, disfunção erétil, diminuição do volume ejaculado.

• Neuropsiquiátricos: em alguns casos, depressão, ansiedade, insônia, até sintomas persistentes (síndrome pós-finasterida).

• Outros: ginecomastia, sensibilidade mamária, alterações de fertilidade.

A inibição da 5α-redutase pode estar associada a efeitos neuropsiquiátricos, inclusive sintomas de depressão, ideação suicida, ansiedade e até quadros psicóticos em indivíduos suscetíveis.

Por quê isso acontece?

• A 5α-redutase é essencial para a produção de neuroesteroides GABAérgicos como a alopregnanolona.

• A alopregnanolona atua como potente modulador positivo do receptor GABA-A, aumentando a inibição neuronal → efeito ansiolítico, anticonvulsivante e estabilizador do humor.

• Quando se inibe a 5α-redutase (por exemplo, com fármacos como finasterida ou dutasterida), a síntese de alopregnanolona cai → reduz-se o "freio inibitório" no SNC → pode haver hiperexcitabilidade neuronal.

Medicamentos devem ser sempre acompanhados de exames e acompanhamnetos. Existem relatos de síndrome pós-finasterida, com sintomas como depressão grave, ansiedade, insônia e até ideação suicida. Alguns estudos sugerem que a redução crônica de alopregnanolona pode predispor a distúrbios psiquiátricos, inclusive psicose, já que esse neuroesteroide é protetor contra o estresse e a excitotoxicidade.

Altenartivas naturais à finasterida

Certos compostos de origem natural também têm efeito inibitório sobre a 5α-redutase, embora geralmente mais fracos do que a finasterida/dutasterida, incluindo:

• Serenoa repens (Saw Palmetto)

  O fitoterápico mais conhecido neste sentido. Tem ação inibitória sobre a 5α-redutase (principalmente o tipo I e II). Usado para hiperplasia prostática benigna e queda de cabelo androgenética.

• Óleo de semente de abóbora (Cucurbita pepo)

  Rico em fitoesteróis, pode reduzir a conversão de testosterona em DHT. Estudos sugerem benefício no crescimento capilar e na saúde prostática.

• Pygeum africanum (extrato da casca da ameixeira africana)

  Possui compostos que reduzem inflamação prostática e modulam a 5α-redutase.

• Chá-verde (Epigallocatechin gallate – EGCG)

  Antioxidante polifenólico que também tem efeito inibitório sobre a enzima.

• Urtiga (Urtica dioica)

  Pode bloquear a ligação da DHT ao receptor androgênico e inibir parcialmente a 5α-redutase.

• Licopeno (tomate, melancia, goiaba, etc.)

  Alguns estudos sugerem que também pode ter efeito protetor contra excesso de DHT.

Importante:

Esses compostos têm efeito mais suave que a finasterida. Ainda há debate sobre a eficácia real para tratar alopecia androgenética ou HPB. Podem ter menos efeitos colaterais neurológicos, já que a inibição não é tão intensa. Mas não é porque é natural que não pode fazer mal. Assim, precisando de ajuda, marque sua consulta.

Consultas de Nutrição

Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria

Suplementação de vitaminas e minerais para redução da fadiga

As vitaminas e os minerais são essenciais para diversas funções fisiológicas do nosso corpo e suas principais fontes são os alimentos. Muitos deles atuam como co-fatores, ou seja, ajudam enzimas a funcionarem corretamente. Por isso, são indispensáveis.

Além disso, juntamente com as nossas enzimas, as vitaminas são capazes de:

• Reparar tecidos;

• Fortalecer o sistema imunológico;

• Colaborar com a saúde de mucosas e pele;

• Ajudar no tratamento e prevenção de doenças;

• Potencializar o metabolismo energético;

• Favorecer algumas reações metabólicas;

• Desempenhar ação antioxidante e desintoxicante.

O cérebro consome aproximadamente 20% da energia corporal em repouso. Para sua produção energética depende de nutrientes e oxigênio vindos da dieta e da respiração (Tardy et al., 2020). A maior parte da energia é produzida dentro da mitocôndria que, neste processo, utiliza além de cadeias de carbonos obtidas de macronutrientes (ácidos graxos, glicose, aminoácidos), vitaminas e minerais.

Vitaminas do Complexo B

Essenciais como cofactores em fases-chave do metabolismo energético (piruvato → acetil‑CoA, NAD/NADP, síntese de neurotransmissores):

• B1 (Tiamina): necessária para metabolismo de carboidratos e síntese de energia; deficiências causam fraqueza e sintomas neurológicos.

• B2 (Riboflavina): participa da cadeia respiratória; sua falta reduz produção de ATP.

• B3 (Niacina): precursora de NAD/NADP para reações redox; déficit causa fadiga, pelagra e alteração cognitiva.

• B5 (Ácido pantotênico): insumo para acetil‑CoA; envolvido na acetilação de proteínas e desenvolvimento neuronal .

• B6 (Piridoxina): essencial à síntese de neurotransmissores (dopamina, GABA) e metabolismo proteico; carência traz fadiga e sintomas emocionais .

• B8 (Biotina), B9 (Folato) e B12 (Cobalamina): fundamentais na síntese de DNA, mielinização e metabolismo de neurotransmissores. A deficiência causa anemia, fadiga e declínio cognitivo eventualmente.

Evidência clínica: vários ensaios em pessoas com ingestão inadequada mostram que suplementação com grupo B melhora tanto a fadiga quanto a cognição .

Vitamina C

• Atua no SNC (diferenciação neuronal, mielinização), como antioxidante e na modulação autonômica .

• Evidências (ex.: administração IV com 10 g) associam-se à redução da fadiga .

Minerais

Ferro

• Essencial para transporte de oxigênio (hemoglobina), metabolismo energético e mielinização .

• Suplementação em deficientes ou anêmicos melhora fadiga e cognição, especialmente em crianças .

Magnésio

• Cofator em +300 reações enzimáticas; vital na síntese de ATP, neurotransmissão e modulação neurológica.

• Baixos níveis associados a fadiga e redução cognitiva; alguns ensaios positivos com suplementação .

Zinco

• Cofator enzimático, importante para neurotransmissão e neuroproteção .

• Suplementação reduziu fadiga em pacientes oncológicos; níveis séricos correlacionam-se com performance cognitiva .

Suplementação e redução da fadiga

Enquanto o cansaço é algo normal e temporário, que todos sentimos após um dia de trabalho ou atividade física, a fadiga é uma sensação persistente e anormal de exaustão, que não melhora totalmente com o repouso.

A fadiga possui um componente subjetivo (tédio, desmotivação, estresse mental etc) mas também um componente físico (anemia e outras deficiências nutricionais, hipotireoidismo, depressão, COVID longa, etc). Uma análise mostrou que de 60 estudos revisados, 50 indicaram redução significativa da fadiga com suplementação (ex.: CoQ10, L-carnitina, zinc, vitaminas C e B) . A maioria dos dados positivos vem de populações com deficiência ou ingestão marginal; em indivíduos já bem nutridos, resultados são menos conclusivos.

As vitaminas também são importantes no ciclo do 1 carbono, fundamental, dentre outras coisas, para a síntese de neurotransmissores envolvidos em processos como atenção, memória, aprendizado,

É necessário suplementar na forma ativa?

Vitaminas ativas são aquelas que o corpo já consegue absorver e utilizar sem que precisem ser transformadas. Ou seja, já estão na sua forma mais eficiente. Quando consumimos a vitaminas na forma tradicional, em alimentos ou suplementos comuns, elas precisa ser processadas pelo organismo para então serem utilizadas. Essa transformação depende de outros cofatores ou enzimas, o que pode comprometer a sua utilização, caso a pessoa não os tenha disponíveis para o processo. Isso pode ocorrer por alguma deficiência na alimentação, alguma condição patológica ou até mesmo por alteração genética.

Um exemplo é a vitamina B9, também conhecida como ácido fólico. Entre 36% e 40% das pessoas têm uma alteração genética que gera deficiência na enzima que transforma o ácido fólico em metilfolato, forma ativa da Vitamina B9. Com menos metilfolato disponível, várias reações metabólicas importantes ficam limitadas ou comprometidas.

Quais são os benefícios da vitamina ativa?

Por não precisar ser transformada para ser aproveitada pelo organismo, a vitamina ativa tem maior chance de suprir as necessidades do corpo, facilitando o bom funcionamento dos órgãos e sistemas essenciais para a vida. Isso se aplica às vitaminas do complexo B, à vitamina C, à vitamina D e a todas as demais. 

Apesar de mais eficiente, a vitamina ativa está presente apenas em alguns suplementos alimentares. Na maioria das pessoas saudáveis, as formas inativas (convencionais) são suficientes (e mais baratas). Ou seja, não é necessário fazer toda a suplementação vitamínica na forma ativa. Contudo, em alguns casos isto pode ser vantajoso, dependendo da condição de saúde da pessoa, absorção intestinal, genética e eficácia metabólica.

Quando a forma ativa é útil ou necessária:

1. Problemas genéticos/metabólicos
   Algumas pessoas têm mutações em genes que reduzem a capacidade de converter a vitamina para sua forma ativa.
   Exemplo:

   • Mutações no gene MTHFR dificultam a conversão do ácido fólico (B9) em 5-MTHF (forma ativa).

   • Nessas pessoas, é melhor usar diretamente metilfolato ou o ácido folínico.

2. Doenças hepáticas ou intestinais
   O fígado e o intestino são responsáveis pela ativação de muitas vitaminas.
   Problemas nesses órgãos podem impedir a conversão correta.

3. Idosos ou pessoas com má absorção
   A capacidade de converter vitaminas pode ser menor com a idade ou em condições como gastrite atrófica, doença celíaca, bariátrica etc.

4. Suplementação terapêutica de alta eficácia
   Às vezes, formas ativas são usadas para garantir efeito mais rápido e direto.
   Exemplo: Metilcobalamina (B12 ativa) em casos de neuropatia ou anemia perniciosa.

Precisa de ajuda? Marque aqui sua consulta de nutrição online

Consultas de Nutrição

Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria