Desregulação gênica na trissomia do cromossomo 21 (síndrome de Down)

Em 95% dos casos de síndrome de Down, ao invés de 2 cromossomo 21, são encontrados 3 cromossomos 21. Os genes presentes no cromossomo 21 influenciam a expressão de genes em outros cromossomos — especialmente em pessoas com trissomia 21, ou seja, síndrome de Down. Isso acontece por mecanismos complexos de regulação genética:

1. Desequilíbrio na dosagem gênica (gene dosage imbalance)

Na trissomia 21, existem três cópias do cromossomo 21 em vez de duas. Isso causa uma superexpressão dos genes localizados nesse cromossomo.

Consequência: Essa superexpressão pode modular ou desregular genes em outros cromossomos, por meio de redes regulatórias de proteínas, RNAs reguladores e fatores de transcrição.

2. Fatores de transcrição e regulação epigenética

Alguns genes do cromossomo 21 produzem fatores de transcrição (proteínas que controlam quais genes são ativados ou desativados). Exemplo:

  • RUNX1 (no cromossomo 21) regula genes relacionados à formação do sangue. A superexpressão de RUNX1 pode alterar a atividade de genes em outros cromossomos, levando a disfunções hematológicas (ex: maior risco de leucemia).

Outro exemplo é a regulação epigenética:

  • Genes como DYRK1A (cromossomo 21) afetam a fosforilação de proteínas envolvidas no controle do ciclo celular e da expressão gênica. Isso pode modificar o padrão de metilação do DNA em outros cromossomos, alterando o que é ativado ou silenciado.

3. MicroRNAs (miRNAs)

O cromossomo 21 contém vários microRNAs, como miR-155, que são reguladores pós-transcricionais. O miR‑155 é um microRNA pró‑inflamatório com expressão elevada no sistema nervoso central, especialmente em microglia e astrócitos, ativado via NF‑κB e TLRs.

Eles se ligam a RNAs mensageiros de outros genes (localizados em outros cromossomos) e:

  • Inibem sua tradução em proteínas antiinflamatórias.

  • Elevam citocinas inflamatórias como IL-6, TNF-alfa, que contribuem com morte neuronal.

Isso afeta indiretamente a expressão de muitos genes fora do cromossomo 21 e pode contribuir para a neuroinflamação. Sabemos que compostos naturais (curcumina, resveratrol) reduzem a inflamação e protegem sinapses. Aprenda mais no curso Nutrição na T21.

Mecanismos afetados pelo microRNA-155 (Zingale, Gugliandolo, & Mazzon, 2022)

4. Redes de interação proteica

Muitas proteínas interagem em redes ou vias de sinalização, e um desequilíbrio em uma parte da rede (como pela superprodução de uma proteína do cromossomo 21) pode:

  • Desregular proteínas codificadas por genes em outros cromossomos,

  • Levar a alterações em várias funções celulares, como crescimento, diferenciação ou morte celular.

Exemplo prático: síndrome de Down

  • A superexpressão de SOD1 (enzima antioxidante do cromossomo 21) pode gerar estresse oxidativo que afeta globalmente a célula.

  • DYRK1A afeta a fosforilação de proteínas neuronais, influenciando genes relacionados à memória e cognição — alguns localizados em outros cromossomos.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Tipos de leucemia mais comuns na Trissomia do Cromossomo 21 (Síndrome de Down)

As leucemias são mais comuns em pessoas com Síndrome de Down (Trissomia 21) por uma combinação de fatores genéticos, biológicos e moleculares.

Pessoas com T21 têm três cópias do cromossomo 21. Esse cromossomo carrega genes que regulam a proliferação celular, o desenvolvimento hematopoiético (do sangue) e a resposta imunológica.

O excesso de alguns desses genes leva a um desbalanço no controle da divisão e maturação das células do sangue, favorecendo mutações e transformações malignas. A leucemia gera um aumento do número de células brancas imaturas (blastos).

O risco de leucemia linfoblástica aguda chega a ser 20 vezes maior em pessoas com síndrome de Down (SD) do que em pessoas sem trissomia do cromossomo 21 (Kubota et al., 2019) e o de leucemia megacarioblástica (LAM M7), um tipo de leucemia mielóide mais rara é 500 vezes mais comum na SD (Mateos et al., 2015).

A mutação no gene GATA1, envolvido na formação de células do sangue, está presente em quase todos os casos de leucemia mieloide transitória (LMT) e também na LMA M7 em crianças com Síndrome de Down. Essa mutação altera a produção normal de megacariócitos (células precursoras das plaquetas), facilitando o aparecimento de leucemia.

Pessoas com T21 também apresentam alterações imunológicas e hematopoiéticas desde o nascimento. A medula óssea dessas crianças já apresenta, mesmo sem leucemia, uma produção alterada de células sanguíneas, predispondo à transformação maligna.

Por fim, a trissomia 21 contribui para um ambiente celular com maior estresse oxidativo e menor capacidade de reparo do DNA, o que facilita o surgimento de mutações adicionais.

O tratamento das leucemia é a quimioterapia e os cuidados com a alimentação devem ser redobrados antes, durante e depois uma vez que crianças com T21 são mais sensíveis aos efeitos da medicação.

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Cariótipo

O cariótipo é o conjunto completo dos cromossomos de uma célula, organizado de forma padronizada. Ele representa as características cromossômicas de um indivíduo ou espécie, como:

  • Número de cromossomos

  • Tamanho

  • Forma

  • Padrão de bandas (obtidas por técnicas de coloração)

Para que serve o cariótipo?

O estudo do cariótipo é usado para:

  • Identificar alterações cromossômicas (como deleções, duplicações, translocações)

  • Determinar o sexo cromossômico (XX para mulheres, XY para homens)

  • Estudos de evolução e genética populacional

  • Diagnosticar doenças genéticas (como trissomia do cromossomo 21 - Síndrome de Down, Síndrome de Turner, etc.)

Trissomia do cromossomo 21 (Síndrome de Down) é uma aneuploidia, uma alteração no número normal de cromossomos em uma célula. Nas aneuploidias humanas, em vez de ter os 46 cromossomos (23 pares), a célula tem a mais ou a menos. No caso da T21 são 47 cromossomos, na maior parte das vezes.

Como é feito?

Geralmente a análise do cariótipo é feita com células em divisão (metáfase), retiradas de:

  • Sangue (mais comum)

  • Medula óssea

  • Líquido amniótico (em exames pré-natais)

As células são tratadas, coradas e observadas ao microscópio, onde os cromossomos são fotografados e organizados em pares.

A metáfase é uma das fases da mitose, o processo de divisão celular. Durante essa fase, os cromossomos estão no seu estado mais condensado (compactado) e visível, alinhados no centro da célula, o que a torna ideal para a visualização, fotografia, contagem, identificação e análise do cariótipo.

Dentro dos cromossomos estão os genes. Os genes são trechos do DNA que contêm as instruções para fabricar proteínas ou moléculas funcionais (como o RNA). Eles são as unidades básicas da hereditariedade e determinam grande parte das características de um organismo.

O cariótipo mostra os cromossomos inteiros, mas não permite ver os genes individualmente, porque eles são muito pequenos e estão "escondidos" na estrutura do DNA.

Quantos genes existem em cada cromossomo humano?

O número de genes por cromossomo varia bastante, pois depende do tamanho e da densidade gênica de cada um. A seguir, veja uma estimativa média baseada no genoma humano (referência GRCh38):

Observações importantes:

  • O cromossomo 1 é o maior e contém mais genes.

  • O cromossomo Y é o menor e contém poucos genes, a maioria relacionada ao sexo masculino e espermatogênese.

  • Os cromossomos 13, 18, 21 têm menos genes, o que explica por que trissomias nesses casos (como a síndrome de Down) são compatíveis com a vida.

  • Os números podem variar com base na definição do que é considerado "gene" e com novas descobertas genômicas.

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