Em 95% dos casos de síndrome de Down, ao invés de 2 cromossomo 21, são encontrados 3 cromossomos 21. Os genes presentes no cromossomo 21 influenciam a expressão de genes em outros cromossomos — especialmente em pessoas com trissomia 21, ou seja, síndrome de Down. Isso acontece por mecanismos complexos de regulação genética:
1. Desequilíbrio na dosagem gênica (gene dosage imbalance)
Na trissomia 21, existem três cópias do cromossomo 21 em vez de duas. Isso causa uma superexpressão dos genes localizados nesse cromossomo.
Consequência: Essa superexpressão pode modular ou desregular genes em outros cromossomos, por meio de redes regulatórias de proteínas, RNAs reguladores e fatores de transcrição.
2. Fatores de transcrição e regulação epigenética
Alguns genes do cromossomo 21 produzem fatores de transcrição (proteínas que controlam quais genes são ativados ou desativados). Exemplo:
RUNX1 (no cromossomo 21) regula genes relacionados à formação do sangue. A superexpressão de RUNX1 pode alterar a atividade de genes em outros cromossomos, levando a disfunções hematológicas (ex: maior risco de leucemia).
Outro exemplo é a regulação epigenética:
Genes como DYRK1A (cromossomo 21) afetam a fosforilação de proteínas envolvidas no controle do ciclo celular e da expressão gênica. Isso pode modificar o padrão de metilação do DNA em outros cromossomos, alterando o que é ativado ou silenciado.
3. MicroRNAs (miRNAs)
O cromossomo 21 contém vários microRNAs, como miR-155, que são reguladores pós-transcricionais. O miR‑155 é um microRNA pró‑inflamatório com expressão elevada no sistema nervoso central, especialmente em microglia e astrócitos, ativado via NF‑κB e TLRs.
Eles se ligam a RNAs mensageiros de outros genes (localizados em outros cromossomos) e:
Inibem sua tradução em proteínas antiinflamatórias.
Elevam citocinas inflamatórias como IL-6, TNF-alfa, que contribuem com morte neuronal.
Isso afeta indiretamente a expressão de muitos genes fora do cromossomo 21 e pode contribuir para a neuroinflamação. Sabemos que compostos naturais (curcumina, resveratrol) reduzem a inflamação e protegem sinapses. Aprenda mais no curso Nutrição na T21.
Mecanismos afetados pelo microRNA-155 (Zingale, Gugliandolo, & Mazzon, 2022)
4. Redes de interação proteica
Muitas proteínas interagem em redes ou vias de sinalização, e um desequilíbrio em uma parte da rede (como pela superprodução de uma proteína do cromossomo 21) pode:
Desregular proteínas codificadas por genes em outros cromossomos,
Levar a alterações em várias funções celulares, como crescimento, diferenciação ou morte celular.
Exemplo prático: síndrome de Down
A superexpressão de SOD1 (enzima antioxidante do cromossomo 21) pode gerar estresse oxidativo que afeta globalmente a célula.
DYRK1A afeta a fosforilação de proteínas neuronais, influenciando genes relacionados à memória e cognição — alguns localizados em outros cromossomos.
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