Para que serve o β-Hydroxibutirato?

As cetonas são produzidas pelo fígado em condições de baixa disponibilidade de glicose por longos períodos de tempo, como um jejum prolongado (24 horas ou mais) ou dias em uma dieta cetogênica com muito baixo teor de carboidratos. Uma elevação dos corpos cetônicos é o que define a cetose. Na cetose, estamos produzindo três moléculas diferentes de cetona: acetoacetato (AcAc), acetona e o principal corpo cetônico em circulação, do qual produzimos a maior parte, é o beta-hidroxibutirato (BHB).

BHB é uma molécula quiral, o que significa que existe em duas formas que parecem quase idênticas, mas na verdade são imagens espelhadas uma da outra. Se você colocar uma mão sobre a outra, verá o que queremos dizer. As palmas voltadas são imagens espelhadas, mas empilhadas umas sobre as outras, elas são diferentes. Essas duas formas são referidas como D- ou R-BHB e L- ou S-BHB, mas iremos nos referir a elas como D- e L-BHB daqui para frente.

Existem três corpos cetônicos criados em uma dieta cetogênica. Esses corpos cetônicos são acetoacetato (AcAc), beta-hidroxibutirato (BHB) e acetona. O acetoacetato é o primeiro corpo cetônico produzido a partir da quebra de gorduras no fígado. Uma porção de acetoacetato é então convertida em beta-hidroxibutirato, o corpo cetônico mais abundante e estável em circulação.

Embora três corpos cetônicos sejam produzidos em uma dieta cetogênica, esta postagem no blog é sobre BHB. Há muito interesse em produzir o próprio BHB por meio de uma dieta cetogênica e suplementação. Muitas pessoas usam diferentes formas de cetonas exógenas para ajudar na saúde do cérebro.

Essas funções de sinalização do BHB ligam amplamente o ambiente externo à regulação genética epigenética e à função celular, e suas ações podem ser relevantes para uma variedade de doenças humanas, bem como para o envelhecimento humano (Newman, Verdin, 2017).

D-BHB x L-BHB

D-BHB (D-beta-hidroxibutirato) e L-BHB (L-beta-hidroxibutirato) são duas formas do corpo cetônico beta-hidroxibutirato e, na verdade, são estereoisômeros. Em termos mais simples, são moléculas que compartilham a mesma fórmula química e estrutura, mas possuem diferentes arranjos de átomos no espaço, tornando-os imagens espelhadas umas das outras.

A diferença real entre esses dois está em seus papéis biológicos e atividade no corpo. D-BHB é a forma biologicamente ativa, o que significa que é a que desempenha um papel significativo na produção de energia e no metabolismo.

Quando você segue uma dieta cetogênica ou jejua, seu fígado produz D-BHB como o principal corpo cetônico. Ele atua como uma fonte alternativa de energia para o cérebro, coração e músculos quando a glicose é escassa. D-BHB é a forma que demonstrou ter vários efeitos positivos nos processos celulares, como aumento da função mitocondrial, autofagia e biogênese mitocondrial.

Em contraste, L-BHB é a forma biologicamente inativa do beta-hidroxibutirato. É produzido em quantidades menores no corpo e tem funções metabólicas limitadas. No entanto, vale a pena notar que pesquisas recentes estão começando a descobrir papéis potenciais para o L-BHB em diferentes processos celulares.

Como o L-BHB se transforma em D-BHB?

No corpo humano, a conversão de L-BHB em D-BHB ocorre por meio de um processo denominado estereoisomerização. No mundo molecular, a estereoisomerização é o processo em que uma molécula altera seu arranjo tridimensional de átomos, convertendo um estereoisômero em outro sem alterar a estrutura molecular geral. Essa mudança no arranjo espacial pode levar a diferenças nas propriedades e funções dos isômeros resultantes.

A conversão é facilitada por uma enzima chamada beta-hidroxibutirato desidrogenase (BDH1), que está presente nas mitocôndrias das células, principalmente no fígado. A enzima BDH1 catalisa a interconversão reversível entre os dois estereoisômeros, L-BHB e D-BHB. A reação também envolve a coenzima NAD+/NADH. Na presença de BDH1 e NAD+, L-BHB é oxidado para formar acetoacetato enquanto reduz NAD+ a NADH. Posteriormente, o acetoacetato pode ser reduzido novamente a D-BHB, com o NADH sendo oxidado de volta a NAD+ no processo.

Vale ressaltar que esse processo de interconversão não é altamente eficiente, pois o L-BHB está presente no corpo em quantidades muito menores em comparação com o D-BHB, e a enzima BDH1 tem maior afinidade pelo D-BHB. Como resultado, a maioria dos corpos cetônicos utilizados para energia são D-BHB, que é a forma biologicamente ativa responsável pela maioria dos benefícios à saúde associados à cetose.

Suplementação de BHB

A maioria dos suplementos de sais de cetona disponíveis no mercado contém uma mistura de dois tipos de beta-hidroxibutirato (BHB): o D-BHB e o L-BHB. Essa mistura é chamada de BHB racêmico, e ela tem implicações importantes para quem busca benefícios metabólicos, cognitivos ou anti-inflamatórios com cetonas exógenas.

⚖️ D-BHB: o lado ativo e mais estudado

O D-BHB é a forma biologicamente ativa das cetonas, responsável por:

• Produzir energia eficiente

• Melhorar a função cognitiva

• Apoiar processos celulares e metabólicos

Por isso, suplementos com D-BHB puro são mais eficazes – mas também mais caros, já que sua produção exige processos mais sofisticados.

E o L-BHB? Um coadjuvante que surpreende

Por muito tempo, o L-BHB foi considerado irrelevante. Ele representa apenas 2–3% da produção natural de BHB durante o jejum e não é detectado pelos medidores de cetona no sangue, que só medem o D-BHB.

Mas a ciência está mudando esse pensamento:

• Estudos mostram que o L-BHB se acumula nos tecidos – especialmente no cérebro – após a ingestão de suplementos racêmicos.

• Ele permanece mais tempo no sangue, o que pode gerar uma elevação de cetonas mais duradoura.

• Há indícios de que L-BHB participa da produção de lipídios no cérebro em desenvolvimento, sendo até preferido ao D-BHB como fonte de carbono.

• O L-BHB parece ter ações anti-inflamatórias, incluindo:

  • Inibição do inflamassoma NLRP3

  • Ativação do receptor HCAR2 (presente em células imunes e neurais)

Cada isômero com um destino

Um estudo recente mostrou que D- e L-BHB têm destinos diferentes no corpo:

• Após suplementação com sais racêmicos, L-BHB se espalhou mais pelo cérebro, fígado, coração e músculos.

• Já o D-BHB foi absorvido preferencialmente pelo coração e fígado, mas quase não apareceu no cérebro ou músculos.

Isso sugere que cada isômero pode ter funções específicas por tecido, e os dois juntos podem ter efeitos complementares.

Implicações práticas: qual suplemento escolher?

• D-BHB puro: ideal para quem busca efeitos cetogênicos mais rápidos e potentes.

• BHB racêmico (D+L): pode oferecer efeitos mais sustentados, com benefícios adicionais na inflamação e no cérebro.

A maior parte dos estudos clínicos usa BHB racêmico em doses entre 10–100g/dia. Ainda há muito a ser explorado sobre como cada isômero age no corpo humano, especialmente em termos de saúde cerebral, cardiovascular e metabólica.

Conclusão

Apesar de o D-BHB ser mais conhecido e ativo energeticamente, o L-BHB está longe de ser um mero coadjuvante. Ele pode oferecer efeitos anti-inflamatórios, neurológicos e metabólicos únicos – e sua presença prolongada no sangue o torna um elemento importante nas cetonas exógenas.

Ao escolher um suplemento de cetona, vale considerar qual(is) objetivo(s) você tem em mente: performance, foco mental, saúde a longo prazo? Saber o que está por trás de cada isômero pode ajudar a fazer escolhas mais conscientes.

Referências

Cuenoud et al (2020). Metabolism of exogenous D-beta-hydroxybutyrate, an energy substrate avidly consumed by the heart and kidney. Frontiers in Nutrition, 13. https://doi.org/10.3389/fnut.2020.00013

Han, Ramprasath, & Zou, M. H. (2020). β-hydroxybutyrate and its metabolic effects on age-associated pathology. Experimental & Molecular Medicine, 52(4), 548-555. https://doi.org/10.1038/s12276-020-0415-z

Newman, & Verdin, E. (2017). β-Hydroxybutyrate: a signaling metabolite. Annual review of nutrition, 37, 51-76. https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-nutr-071816-064916

Youm, et al (2015). The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease. Nature medicine, 21(3), 263-269. https://www.nature.com/articles/nm.3804

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Regulação epigenética pela microbiota intestinal

O trato gastrointestinal dos mamíferos é um verdadeiro ecossistema — lar de trilhões de microrganismos como bactérias, fungos, vírus e arquéias, conhecidos coletivamente como microbiota intestinal. Muito além de auxiliar na digestão, essa comunidade invisível é peça-chave na saúde do corpo todo, influenciando o metabolismo, o sistema imunológico e até a expressão dos nossos genes.

Microbiota e Regulação Epigenética: O Que Isso Significa?

A regulação epigenética permite que as células ajustem a expressão dos genes sem alterar o DNA em si. Essa regulação ocorre por meio de modificações químicas como a metilação do DNA e a modificação de histonas, que podem ser diretamente influenciadas pelos produtos do metabolismo da microbiota.

Um exemplo importante são os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como o butirato, gerados pela fermentação de fibras. Eles promovem a ativação de genes relacionados à imunidade ao inibir enzimas chamadas HDACs, que normalmente suprimem a expressão gênica.

Substâncias Microbianas Que Moldam Nossos Genes

Além dos AGCC, a microbiota produz compostos essenciais como o folato, que serve como doador de grupos metil, fundamentais para a regulação epigenética. Microrganismos como Bifidobacterium e Lactobacillus contribuem diretamente para essa produção, mostrando como a composição microbiana pode moldar nosso padrão de expressão gênica.

Microbiota e Sistema Imunológico

A microbiota é uma aliada poderosa do sistema imune. O butirato, por exemplo, favorece a diferenciação de células T reguladoras (Tregs), ajudando a controlar inflamações. Além disso, os microrganismos intestinais influenciam a produção de RNAs não codificantes (como miRNAs e lncRNAs), que também regulam genes relacionados à resposta imunológica e doenças inflamatórias.

Implicações Clínicas e Novos Caminhos

A interação entre microbiota e epigenética abre portas para novas abordagens médicas. Desbalanços na microbiota (disbiose) estão ligados a doenças como obesidade, câncer colorretal e doenças inflamatórias intestinais (DII) — todas marcadas por alterações epigenéticas.

O futuro aponta para probióticos personalizados, capazes de modular a expressão gênica por meio da microbiota, e ferramentas epigenômicas que ajudarão no diagnóstico e tratamento de doenças com mais precisão.

Implicações para a Saúde Pós-Natal: Microbiota e Regulação Epigenética

1. Janela Crítica do Desenvolvimento Pós-Natal

• Interações entre microbiota intestinal e epigenoma são fundamentais para a formação do sistema imune.

• As influências epigenéticas ocorrem principalmente via:

  • Metilação do DNA

  • Modificações de histonas

  • RNAs não codificantes (ncRNAs)

  • Metabólitos microbianos (ex. AGCC)

2. Metilação do DNA e Microbiota

• A colonização microbiana precoce modula:

  • Expressão de genes relacionados à imunidade e metabolismo.

  • Enzimas como Dnmt3a e Tet3.

• Camundongos sem microbiota apresentam padrões anormais de metilação e expressão gênica.

• Microbiota também regula genes imunes como Cxcl16 e influencia células T.

3. Modificações de Histonas e Cromatina

• Enzimas epigenéticas (HATs, HDACs, metiltransferases) modulam:

  • A acetilação/metilação de histonas, impactando a acessibilidade do DNA.

• Microbiota influencia diretamente essas marcas em:

  • Tecidos intestinais

  • Modelos de inflamação (ex. colite)

  • Vias importantes como Wnt

HDAC3

• Essencial para homeostase intestinal.

• Regulado por sinais microbianos e dietéticos.

• A ausência de HDAC3 compromete a função da barreira intestinal.

Crotonilação

• Modificação epigenética emergente regulada pela microbiota.

• Associada à defesa contra patógenos e metabolismo celular.

4. Metabólitos Microbianos e Epigenética

SCFAs (Ácidos Graxos de Cadeia Curta)

• Produtos como butirato e propionato:

  • Inibem HDACs → Aumentam acetilação de histonas (ex. H3 em IL-6, IL-12).

  • Promovem diferenciação de macrófagos e Tregs (via Foxp3).

  • Melhoram defesa contra patógenos e atividade antitumoral de células CD8+.

  • Influenciam também células B, estimulando produção de anticorpos.

Etionina

• Metabólito de Lactobacillus reuteri.

• Compete com a metilação de histonas, reduzindo inflamações via NF-kB.

5. Modulação Epigenética por ncRNAs

lncRNAs

• Centenas de lncRNAs diferencialmente expressos entre camundongos:

  • Germ-free (GF) vs. convencionalizados (CNV).

• Participam da regulação gênica em:

  • Intestino, baço, timo e tecidos periféricos.

• Regulação específica da composição da microbiota.

miRNAs

• Atuam pós-transcricionalmente, mas também afetam epigenética.

• Ex: miR-181a/b regulados por microbiota em tecidos adiposos.

• Transferência de conteúdo cecal materno restaura perfis de miRNAs em filhotes.

6. Imunidade, Ritmo Circadiano e Microbiota

Resposta Imune

• Microbiota regula marcas como:

  • H3K4me3 (ativação) e H3K27me3 (repressão).

• HDAC3 influencia citocinas inflamatórias (ex. IL-12β).

• Colonização por Clostridium scindens estimula granulopoiese.

Ritmicidade Circadiana

• Microbiota comanda oscilações diárias em:

  • Modificações de histonas (H3K27Ac, H3K4me3).

  • Expressão de genes circadianos.

• A ausência de microbiota elimina esse ritmo; espécies específicas (ex. B. thetaiotamicron) podem restaurá-lo.

7. Implicações para Doenças e Terapias

Relação com Doenças

• Alterações epigenéticas associadas à disbiose contribuem para:

  • Doenças inflamatórias intestinais (DII)

  • Câncer colorretal

  • Obesidade

Perspectivas Diagnósticas e Terapêuticas

• Modificações epigenéticas como biomarcadores de disbiose ou predisposição genética.

• Abordagens futuras:

  • Manipulação genética de micróbios

  • Intervenções com probióticos que modulam enzimas epigenéticas

🔍 Conclusão

A microbiota intestinal molda o epigenoma do hospedeiro de forma profunda e duradoura. Essa interface afeta a imunidade, homeostase, desenvolvimento e risco de doenças. Com o avanço das técnicas epigenéticas e multiômicas, novas estratégias terapêuticas personalizadas podem emergir, baseadas na modulação microbiana epigenética.

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Neuroinflamação no autismo

Neuroinflamação é a resposta inflamatória do sistema nervoso central (SNC) a lesões, infecções, toxinas, disfunções metabólicas ou processos neurodegenerativos. Diferente da inflamação periférica, ela é altamente regulada e envolve células específicas do SNC.

Principais características:

• Ativação de células gliais (microglia e astrócitos).

• Liberação de citocinas, quimiocinas, prostaglandinas e espécies reativas de oxigênio (ROS).

• Alterações na barreira hematoencefálica.

• Participação na remoção de detritos celulares e patógenos.

Embora inicialmente protetora, quando a neuroinflamação se torna crônica ou desregulada, pode causar danos neuronais e sinápticos.

A ativação da microglia — as principais células imunológicas residentes no sistema nervoso central — está associada ao autismo (TEA) e pode desempenhar um papel central nas anomalias de conectividade cerebral observadas na condição.

1. Microglia e o Cérebro em Desenvolvimento

A microglia não atua apenas como defesa imunológica, mas também participa ativamente do desenvolvimento cerebral, especialmente na poda sináptica, migração neuronal, e formação de circuitos neurais. Durante períodos críticos do desenvolvimento, ela regula a formação e eliminação de conexões sinápticas.

A microglia tem emergido como uma peça-chave na compreensão do autismo (Transtorno do Espectro Autista - TEA), especialmente no que se refere a alterações no desenvolvimento cerebral, conectividade neural e neuroinflamação.

2. Evidência de Ativação Microglial no Autismo

Estudos post-mortem de cérebros de indivíduos com autismo revelam sinais de ativação microglial crônica, incluindo:

• Aumento da densidade microglial.

• Morfologia alterada (indicativa de estado ativado).

• Aumento da expressão de marcadores inflamatórios, como IL-6, TNF-α e MHC classe II.

• Resultados de PET scans em indivíduos vivos com autismo também indicam neuroinflamação persistente.

Rodriguez, & Kern, 2011

3. Relação com a Desconectividade Cerebral

O autismo tem sido associado a alterações na conectividade funcional e estrutural do cérebro, muitas vezes caracterizadas por:

• Hipo-conectividade de longa distância (entre regiões frontais e posteriores).

• Hiperconectividade local (dentro de áreas corticais específicas).

A ativação microglial pode afetar diretamente essa arquitetura conectiva por meio de:

• Poda sináptica excessiva ou deficiente.

• Liberação de citocinas inflamatórias que alteram a plasticidade sináptica.

• Interferência com o amadurecimento de oligodendrócitos e mielinização.

4. Causas Potenciais da Ativação Microglial

A ativação microglial pode ser desencadeada por fatores genéticos e ambientais, como:

• Infecções maternas ou estresse durante a gestação.

• Hipoxia e prematuridade.

• Exposição a toxinas ou poluentes ambientais (como metais pesados e pesticidas)

• Mutação em genes relacionados à regulação imunológica (ex: genes MECP2, TREM2).

• Dietas ricas em gordura saturada e açúcar.

  • Ativam a microglia principalmente no hipotálamo e no hipocampo.

  • Promovem um fenótipo pro-inflamatório (liberação de IL-1β, TNF-α).

  • Contribuem para resistência à insulina cerebral, estresse oxidativo e disfunção sináptica.

• Alto consumo de ômega-6 e baixo consumo de ômega-3.

• Deficiência de nutrientes antiinflamatórios.

• Disbiose intestinal.

Davoli-Ferreira, Thomson, & McCoy, 2021

5. Implicações Terapêuticas

A compreensão do papel da microglia abre possibilidades terapêuticas, como:

• Modulação da ativação microglial (por meio de anti-inflamatórios específicos).

• Intervenções precoces que visem a normalização do ambiente neuroimune.

Qualquer intervenção precisa ser cuidadosamente avaliada, dado o papel essencial da microglia em processos normais de desenvolvimento. Precisa de ajuda? Marque aqui sua consulta de nutrição.

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