Genética e terapia gênica e nutricional na síndrome de Down

De acordo com o artigo “Down syndrome: searching for the genetic culprits” (Disease Models & Mechanisms, Setembro 2011), a síndrome de Down (SD) deve-se à trissomia do cromossoma 21. O cromossomo 21 possui cerca de 310 genes e a trissomia aumenta a expressão dos mesmos, contribuindo para alterações cognitivas, cardíacas, morfológicas, além de aumento do risco de leucemia e Alzheimer.

Estudos em humanos com trissomias parciais indicaram que áreas específicas contribuem para determinados fenótipos (ex. características faciais, hipotonia), sugerindo uma organização regional da trissomia .

Modelos de camundongos mostram que a triplicação de uma “região crítica” isolada não reproduz todos os fenômenos da SD, contrariando a ideia de que poucos genes dominantes sejam responsáveis .

Descobertas importantes

• Dyrk1a e cardiopatia congénita: Estudo de janeiro de 2024 identificou o gene Dyrk1a (localizado em Hsa21) como causador de defeitos cardíacos em modelo murino. A inibição farmacológica da enzima DYRK1A reverte parcialmente esses defeitos.

• Genes dos recetores de interferon: Um trabalho de 2023 em camundongos (modelo Dp16) demonstrou que quatro receptores extra de interferon, quando triplicados, mediam características cardíacas, craniofaciais e cognitivas. A remoção parcial desses genes melhorou alguns aspetos, mas evidenciou que outros genes também são necessários.

• Terapia ao nível de cromossomos: Técnicas em cultura celular, usando o RNA XIST, conseguiram “silenciar” o cromossomo 21 extra in vitro — um passo promissor para investigações futuras.

• Estratificação molecular: Um estudo de 2024 identificou subgrupos moleculares distintos em indivíduos com SD, com base em perfis de expressão imune e celular. Isso sugere que tratamentos personalizados poderão ser desenvolvidos no futuro.

Genômica nutricional

Enquanto as terapias genéticas não estão disponíveis podemos lançar mão de terapias nutricionais. Genes são modulados por nutrientes e compostos bioativos. Um exemplo disto é o uso de EGCG para redução da dismorfia facial em pessoas com T21.

O estudo Green tea extracts containing epigallocatechin‑3‑gallate modulate facial development in Down syndrome (Scientific Reports, 25 Fevereiro 2021) teve como objetivo avaliar o potencial terapêutico do extrato de chá verde contendo EGCG (GTE‑EGCG) para atenuar as dismorfologias faciais associadas à síndrome de Down (SD).

Dismorfia facial (ou dismorfologia facial) é o termo dados às alterações na forma, proporção ou simetria do rosto em comparação com o padrão considerado típico para a idade e etnia de uma pessoa. Essas alterações podem ser sutis ou evidentes, e muitas vezes fazem parte de síndromes genéticas ou distúrbios do desenvolvimento, como é o caso da síndrome de Down.

Exemplos comuns de dismorfias faciais incluem:

• Rosto mais achatado ou largo que o normal

• Hipoplasia maxilar (desenvolvimento incompleto do maxilar)

• Ponte nasal baixa ou achatada

• Fissuras palpebrais (fendas dos olhos) inclinadas para cima ou para baixo

• Orelhas de implantação baixa ou de forma incomum

• Macroglossia (língua aumentada)

• Prognatismo (mandíbula projetada)

Neste estudo foram acompanhados 287 indivíduos: 63 com SD sem EGCG, 13 com SD com EGCG, 4 mosaicos e 207 controles euploides. O termo "euploide" refere-se a uma pessoa com cariótipo normal, ou seja, com o número padrão de cromossomos — 46 cromossomos em 23 pares, sem nenhuma trissomia (como a do cromossomo 21, que causa a síndrome de Down).

Achados principais

• 0–3 anos:

  • Sem uso de EGCG → ~57% das distâncias lineares faciais diferiam dos controles.

  • Com uso de EGCG → redução para ~25%, ou seja, rosto das crianças com SD tornou-se visivelmente mais semelhante aos rostos euploides.

• 4–12 anos: tendência menos clara, resultado misto.

• 13–18 anos: sem melhora, diferenças mantiveram-se em >50% — indicando que janelas de tratamento precoce são essenciais.

• Limitações

  • Estudo observacional, com uso ad libitum (auto-medicação), variando marcas, doses e durações.

  • Amostra pequena no grupo tratado (n = 13), sem randomização (aleatorização).

  • Ausência de grupo euploide com tratamento para isolar possíveis efeitos secundários.

Considerações de segurança

• Dose crítica: alta dose pode piorar o desenvolvimento facial e ósseo em ambos os modelos - como mostrado em camundongos.

• Risco hepático: EGCG em altas doses pode provocar toxicidade — a EFSA recomenda não exceder ~800 mg/dia em adultos. Em geral utiliza-se o máximo de 9 a 10 mg/kg/dia.

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Genética e Ômega-3 no Alzheimer: Quem realmente se beneficia?

O artigo “Omega‑3 fatty acids and blood‑based biomarkers in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: A randomized placebo‑controlled trial” analisou 163 pacientes diagnosticados com comprometimento cognitivo leve (MCI) ou doença de Alzheimer (AD), entre 2013 e 2015, em Taiwan. O objetivo era investigar se diferentes formulações de ômega‑3 – DHA puro (0,7 g/dia), EPA puro (1,6 g/dia) ou combinação de EPA + DHA (0,8 g + 0,35 g/dia) – influenciavam o desempenho cognitivo, mix de marcadores inflamatórios no sangue e perfil bioquímico após 24 meses.

Os participantes foram divididos em quatro grupos: placebo, DHA, EPA, e combinação EPA+DHA. Foram analisados três principais domínios: função cognitiva (avaliada pelo ADAS‑cog), sintomas depressivos, capacidade funcional do dia a dia, e níveis de citocinas inflamatórias (como CCL4) no sangue.

No perfil inflamatório, apenas o grupo EPA mostrou queda significativa no marcador CCL4 (quimiocina pró‑inflamatória), com efeito estatístico robusto (p < 0,001). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos (EPA, DHA, combinação) em relação aos escores gerais de cognição (ADAS‑cog), funções do dia a dia ou humor, comparados ao placebo. Contudo, análises focadas em subitens da ADAS‑cog revelaram resultados positivos pontuais:

• EPA reduziu significativamente os escores de relação à linguagem falada (p < 0,01) e práxis construtiva (capacidade de reproduzir figuras, p < 0,05).

• DHA também mostrou redução no item de linguagem falada (p < 0,05)

Nos testes como o ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale – cognitive subscale), escores mais altos indicam pior desempenho cognitivo. Isso é importante.

Portanto:

• Reduzir os escores = melhorar o desempenho.

De toda forma, o efeito dos ômega‑3 foi modesto e pode decorrer da variabilidade entre os participantes — diferentes estágios de AD ou MCI, idade, genética etc. Isso dificulta efeitos globais fortes. Outros estudos mostram o papel dos genes na resposta ao ômega-3.

1. O papel do gene APOE – especialmente o alelo ε4

O gene APOE (apolipoproteína E) é um dos principais fatores genéticos associados ao risco de Alzheimer. Existem três variantes principais:

• APOE ε2 – protetora

• APOE ε3 – neutra

• APOE ε4 – aumenta significativamente o risco de Alzheimer

Pessoas com uma ou duas cópias do alelo ε4 tendem a ter:

• Maior risco de desenvolver Alzheimer

• Declínio cognitivo mais rápido

• Resposta mais variável a suplementos como o ômega-3

O Ômega-3 funciona diferente em portadores do APOE ε4.

Os não portadores do ε4 captam DHA no cérebro de forma mais eficiente. Isso acontece porque o APOE ε4 está associado a uma barreira hematoencefálica mais “resistente” à entrada de DHA, além de promover mais inflamação e estresse oxidativo. Assim:

• Em estudos como o OmegAD e o MAPT, os benefícios cognitivos do ômega-3 foram maiores entre pessoas sem o ε4, especialmente em fases iniciais de comprometimento cognitivo.

• Em portadores do ε4, talvez sejam necessárias doses mais altas, combinações com antioxidantes, ou formas modificadas de DHA/EPA para ultrapassar a barreira cerebral.

Outros genes relevantes (em menor escala)

Além do APOE, estudos genéticos também investigam variações em genes como:

• APOA1 (apolipoproteína A1) – principal proteína do HDL (“bom colesterol”) e atua no transporte de lipídios, inclusive DHA/EPA, no sangue e até no cérebro. O ômega-3 (especialmente EPA) aumenta a expressão de APOA1, melhorando o transporte de lipídios e promovendo efeitos anti-inflamatórios. Polimorfismos no gene APOA1 podem alterar a resposta aos ômega-3, impactando o metabolismo lipídico e a eficácia do suplemento no cérebro. O genótipo GG do polimorfismo rs6370 do gene APOA1 é característico de pessoas que respondem bem ao ômega-3. Outras variantes podem ter respostas mais modestas em termos de inflamação ou melhora cognitiva.

• FADS1/FADS2 – Genes codificadores das enzimas ∆5-desaturase (FADS1) e ∆6-desaturase (FADS2), que transformam ALA (ômega-3 vegetal) em EPA e DHA. Variantes genéticas (polimorfismos) em FADS1/FADS2 determinam a eficiência dessa conversão. Pessoas com variantes de baixa atividade convertem muito pouco ALA em EPA/DHA, precisando de suplementação direta (óleo de peixe, algas etc.).

• ABCA7 (ATP-binding cassette transporter A7) – Gene para a proteína transportadora envolvida na homeostase lipídica e na remoção de β-amiloide. Variantes de risco no gene ABCA7 reduzem sua função, o que pode aumentar a deposição de placas amiloides e inflamação cerebral. Ômega-3 pode compensar parcialmente isso, modulando expressão lipídica e anti-inflamatória, mas o efeito depende da integridade funcional do gene.

• TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2) – gene essencial para a função das células da microglia, que são “faxineiras” do cérebro. Em portadores de variantes de TREM2 associadas ao Alzheimer, essa modulação pode ser prejudicada. Estudos em camundongos TREM2-mutantes mostram resposta reduzida à suplementação com DHA, possivelmente pela perda da capacidade da microglia de processar lipídios.

Ou seja, nem todos respondem da mesma forma ao ômega-3. Assim, estratégias combinadas são importantes. Quer saber mais sobre sua genética? Marque uma consulta de genômica nutricional.

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Cuidar da alimentação é cuidar do cérebro — especialmente na prevenção do Alzheimer

A ciência tem avançado na compreensão de como o cuidado com o cérebro pode começar bem antes do surgimento dos sintomas do Alzheimer. O estudo europeu MIND-ADmini trouxe um olhar integrado sobre como mudanças no estilo de vida, especialmente na alimentação, podem melhorar a saúde cerebral em pessoas que já apresentam sinais iniciais da doença, na chamada fase prodrômica.

O que foi o estudo MIND-ADmini?

O MIND-ADmini aplicou uma intervenção multimodal, combinando orientação nutricional personalizada, exercícios físicos, estímulos cognitivos e acompanhamento clínico. Participaram pessoas com comprometimento cognitivo leve, que têm risco maior de evoluir para Alzheimer, mas ainda estão em um estágio inicial, quando a prevenção pode ser mais eficaz.

Como funcionou a orientação nutricional?

Cada participante teve sessões regulares com nutricionistas, que ajudaram a adaptar a alimentação a padrões comprovadamente protetores do cérebro — como a dieta mediterrânea e a dieta nórdica. O foco era aumentar o consumo de frutas, vegetais, grãos integrais, peixes e gorduras saudáveis (como azeite de oliva), ao mesmo tempo em que se reduziam alimentos ultraprocessados, açúcares e gorduras saturadas.

Para medir o progresso, os pesquisadores usaram o Índice de Dieta Saudável da Finlândia (HDI), que pontua a qualidade da alimentação conforme o consumo de alimentos benéficos e a redução dos prejudiciais. Os participantes que receberam essa intervenção melhoraram significativamente suas pontuações, mostrando que a dieta ficou mais alinhada com os padrões ideais para a saúde cerebral.

E os suplementos?

Além da alimentação, o estudo também incluiu o uso diário de suplementos com nutrientes importantes para o cérebro, como vitaminas do complexo B, vitamina D e ácidos graxos ômega-3. A suplementação serviu para garantir que possíveis deficiências nutricionais fossem supridas, reforçando o efeito protetor da dieta e ajudando a criar um ambiente mais favorável à saúde cerebral.

Outros pilares da intervenção multimodal

Além da nutrição e suplementação, os participantes também realizaram exercícios físicos orientados, atividades para estimular a memória e outras funções cognitivas, e receberam acompanhamento clínico regular para monitorar a saúde geral.

Resultados do estudo

O principal resultado do MIND-ADmini foi a melhora significativa na qualidade da dieta dos participantes que receberam a intervenção multimodal, especialmente a parte nutricional. Essa melhora foi avaliada pelo aumento das pontuações no Índice de Dieta Saudável da Finlândia (HDI), indicando que os participantes passaram a consumir mais alimentos protetores do cérebro e menos alimentos prejudiciais.

Além disso, o estudo mostrou que a combinação de dieta, suplementação e outras práticas saudáveis foi bem aceita pelos participantes, com alta adesão às orientações ao longo dos 6 meses de acompanhamento.

Embora o estudo tenha um foco inicial na mudança de hábitos e qualidade da dieta, os resultados são promissores para futuras pesquisas sobre como essas intervenções podem impactar a progressão do Alzheimer, sinalizando que ações preventivas integradas são viáveis e eficazes já na fase inicial da doença.

Os resultados indicaram que, embora o foco principal tenha sido a adesão à dieta saudável, houve sinais promissores de estabilização ou leve melhora na função cognitiva em alguns participantes, especialmente aqueles que seguiram com maior aderência ao programa completo — alimentação, suplementos, exercícios e treinamento mental.

Porém, como o estudo foi relativamente curto (6 meses) e com um número limitado de participantes, os efeitos na memória ainda precisam ser confirmados em pesquisas maiores e mais longas para entender melhor o impacto a médio e longo prazo.

Por que esse método parece funcionar?

O segredo está no acompanhamento próximo e personalizado. Mudanças no estilo de vida são difíceis, especialmente quando a saúde cognitiva já apresenta desafios. Mas com suporte constante, adaptação das orientações às preferências e condições de cada pessoa, e uma abordagem integrada que inclui múltiplos pilares da saúde, o estudo mostrou que é possível melhorar a qualidade da dieta e, potencialmente, frear o avanço do Alzheimer.

Conclusão

O MIND-ADmini traz uma mensagem clara: cuidar do cérebro começa na rotina do dia a dia, com escolhas conscientes e apoio profissional. A combinação de alimentação saudável, suplementação, exercícios e estímulos cognitivos forma uma estratégia poderosa para quem quer proteger a mente contra o Alzheimer antes que a doença avance.

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