A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico complexo com vários fatores contribuintes, incluindo disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e estresse redutivo.
Disfunção Mitocondrial e Esquizofrenia
Alterações no DNA mitocondrial (mtDNA) podem afetar o sistema de fosforilação oxidativa, o tamponamento do cálcio e a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), que são cruciais para a sobrevivência das células gliais. Essas alterações estão implicadas na patogênese da esquizofrenia, particularmente por meio de mecanismos de estresse oxidativo [1].
A mitofagia disfuncional, o processo de limpeza de mitocôndrias danificadas, está associada à esquizofrenia. Essa disfunção pode levar à desregulação energética e ao aumento do estresse oxidativo, que estão ligados aos déficits cognitivos observados na esquizofrenia [2].
Estudos demonstraram níveis aumentados de mRNA de genes envolvidos no complexo mitocondrial I em pacientes com esquizofrenia, sugerindo um potencial marcador periférico para o diagnóstico. Esse aumento se correlaciona com sintomas positivos de esquizofrenia [3].
Estresse Oxidativo e Esquizofrenia
Níveis elevados de marcadores de estresse oxidativo, como o 4-hidroxinonenal (4-HNE), foram observados no cérebro de pacientes com esquizofrenia, indicando dano oxidativo [4].
A presença de DNA mitocondrial livre de células (cf-mtDNA) no plasma está associada a déficits cognitivos na esquizofrenia, sugerindo uma ligação entre disfunção mitocondrial e comprometimento cognitivo [5].
A compreensão do papel da disfunção mitocondrial e do estresse oxidativo na esquizofrenia pode levar a novas estratégias terapêuticas voltadas para a melhora dos sintomas cognitivos e comportamentais, visando as vias mitocondriais [1] [2].
Marcadores de disfunção mitocondrial, como variações do mtDNA e expressão gênica do mitorribossomo, podem servir como potenciais biomarcadores para esquizofrenia, auxiliando na estratificação de pacientes e em abordagens terapêuticas personalizadas [6].
Estresse redutivo e esquizofrenia
O estresse redutivo, uma forma de estresse oxidativo caracterizada por um excesso de equivalentes redutores, pode impactar a função mitocondrial e contribuir para a fisiopatologia da esquizofrenia.
O desequilíbrio redox (IR) resulta da perturbação do equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes, que pode levar ao estresse redutivo ou estresse oxidativo. O estado redox das células é estabelecido por quatro pares redox, incluindo NAD+/NADH, NADP+/NADPH, glutationa reduzida (GSH)/glutationa oxidada (GSSG) e FAD/FADH2.
Em comparação com o estresse oxidativo, o estresse redutivo ganhou recentemente mais interesse, e muitas investigações relacionadas foram publicadas desde que o conceito foi introduzido pela primeira vez em 1987. O estresse redutivo é considerado uma faca de dois gumes em termos de antioxidação e indução de doenças. Como muitos mecanismos relativos ainda não estão claros, a área do estresse redutivo certamente merece investigações adicionais.
As reações produtoras de NADPH são desencadeadas sob estresse oxidativo, porque a reação da isocitrato desidrogenase com a liberação de NADH no ciclo do TCA é essencial para a geração de poder redutor, que defende contra o estresse oxidativo. O NADPH é a fonte de energia motriz para a remoção de peróxido pelo sistema antioxidante dependente de glutationa e tiorredoxina. O aumento de NADPH acelera a redução de GSSG para GSH, e o nível elevado de GSH pode fornecer abundantemente o grupo tiol para as reações de desintoxicação, o que também serve como um importante mecanismo antioxidação.
Na Figura abaixo, o estresse redutivo é apresentado como um aumento aberrante na pressão eletrônica e pode ocorrer como resultado de processos patológicos que levam a um excesso de elétrons com compostos de alta energia e a uma falha nos mecanismos de tratamento desse aumento na pressão eletrônica, ou uma combinação de ambos. A taxa de produção de ROS mitocondriais está relacionada ao nível de redução de transportadores de elétrons capazes de transferir elétrons para O2.
ROS mitocondriais são geradas quando elétrons vazam do CET, resultando na redução univalente de O2 a superóxido, o que contribui para a produção de ROS adicionais, como peróxido de hidrogênio (H2O2) e radical hidroxila (OH·). O estresse redutivo também pode resultar na produção de ROS, controlando as mitocôndrias para utilizar a abundância de equivalentes redutores ou perturbando o dobramento de proteínas e a função do retículo endoplasmático (RE).
