O equilíbrio dos estados redox é crucial para a manutenção da homeostase fisiológica. Durante décadas, o foco tem sido principalmente o conceito de estresse oxidativo, que está envolvido no mecanismo de quase todas as doenças. No entanto, evidências robustas têm destacado que o estresse redutivo, o outro lado do espectro redox, desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de diversas doenças, particularmente aquelas relacionadas ao metabolismo e à saúde cardiovascular.
Em condições fisiológicas normais ou patológicas anormais, a produção de espécies reativos de oxigênio (EROS) é acompanhada por vazamento de elétrons ocorre principalmente nos complexos I e III da cadeia transportadora de elétrons (CTE) na membrana da mitocôndria.
Estresse Oxidativo
Desequilíbrio a favor dos oxidantes, ou seja, excesso de espécies reativas de oxigênio (ROS) como superóxido (O₂⁻), peróxido de hidrogênio (H₂O₂), e radicais hidroxila. As causas mais comuns incluem falta de antioxidantes, inflamação, toxinas, radiação, metabolismo acelerado. Tem commo consequências.
Danos ao DNA, proteínas e lipídios.
Envelhecimento celular.
Aumento do risco de doenças como câncer, Alzheimer, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares.
Estresse Redutivo
Desequilíbrio a favor dos agentes redutores, como excesso de NADH, NADPH, GSH (glutationa reduzida). As causas mais comuns incluem superprodução de redutores por excesso de nutrientes (overnutrition), mutações genéticas, disfunção mitocondrial, uso excessivo de suplementos antioxidantes. As consequências incluem:
Disfunção mitocondrial: O excesso de NADH/NADPH pode sobrecarregar a cadeia de transporte de elétrons, levando ao vazamento de elétrons e formação de superóxido (O₂⁻) – um radical livre.
Geração paradoxal de EROS: Um ambiente redutor pode inibir vias antioxidantes dependentes de EROS como sinalizadores, levando a acúmulo de EROS a longo prazo. Embora o sistema esteja saturado de redutores, há momentos em que esse excesso resulta em produção paradoxal de oxidantes, como peróxido de hidrogênio (H₂O₂), especialmente em mitocôndrias.
Acúmulo de proteínas mal dobradas (por afetação da via de sinalização redox), com aumento do risco de doenças metabólicas, neurodegenerativas e cardíacas.
Consequências do estresse redutor (Zhan g et al., 2025)
A manutenção da homeostase é muito importante. Sob condições de estresse, mutações, suplementação de antioxidantes, superexpressão, depleção de NAD+ e hipóxia podem resultar em uma elevação de NADH/NAD+, NADPH/NADP+ ou GSH/GSSG, deslocando a homeostase redox em regiões relevantes para um estado mais reduzido. Este ambiente redutivo prejudica o dobramento correto de proteínas dentro do retículo endoplasmático (RE). O aumento anormal na pressão de elétrons causado por níveis elevados de NADH, NADPH ou GSH leva à disfunção mitocondrial.
A produção aberrante de EROS a partir de mitocôndrias ou EROS originadas do RE exacerba ainda mais a disfunção mitocondrial e pode até mesmo comprometer a integridade mitocondrial. Esses efeitos provocam direta ou indiretamente distúrbios e doenças., inclusive o equilíbrio desequilíbrio de NADH/NAD+ (altos níveis de NADH/NAD+) de diferentes fontes além da capacidade de processamento do CTE leva ao estresse redutor e simultaneamente causa um aumento nas EROS geradas pela CTE.
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