A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico complexo com vários fatores contribuintes, incluindo disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e estresse redutivo.
Disfunção Mitocondrial e Esquizofrenia
Alterações no DNA mitocondrial (mtDNA) podem afetar o sistema de fosforilação oxidativa, o tamponamento do cálcio e a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), que são cruciais para a sobrevivência das células gliais. Essas alterações estão implicadas na patogênese da esquizofrenia, particularmente por meio de mecanismos de estresse oxidativo [1].
A mitofagia disfuncional, o processo de limpeza de mitocôndrias danificadas, está associada à esquizofrenia. Essa disfunção pode levar à desregulação energética e ao aumento do estresse oxidativo, que estão ligados aos déficits cognitivos observados na esquizofrenia [2].
Estudos demonstraram níveis aumentados de mRNA de genes envolvidos no complexo mitocondrial I em pacientes com esquizofrenia, sugerindo um potencial marcador periférico para o diagnóstico. Esse aumento se correlaciona com sintomas positivos de esquizofrenia [3].
Estresse Oxidativo e Esquizofrenia
Níveis elevados de marcadores de estresse oxidativo, como o 4-hidroxinonenal (4-HNE), foram observados no cérebro de pacientes com esquizofrenia, indicando dano oxidativo [4].
A presença de DNA mitocondrial livre de células (cf-mtDNA) no plasma está associada a déficits cognitivos na esquizofrenia, sugerindo uma ligação entre disfunção mitocondrial e comprometimento cognitivo [5].
A compreensão do papel da disfunção mitocondrial e do estresse oxidativo na esquizofrenia pode levar a novas estratégias terapêuticas voltadas para a melhora dos sintomas cognitivos e comportamentais, visando as vias mitocondriais [1] [2].
Marcadores de disfunção mitocondrial, como variações do mtDNA e expressão gênica do mitorribossomo, podem servir como potenciais biomarcadores para esquizofrenia, auxiliando na estratificação de pacientes e em abordagens terapêuticas personalizadas [6].
Estresse redutivo e esquizofrenia
O estresse redutivo, uma forma de estresse oxidativo caracterizada por um excesso de equivalentes redutores, pode impactar a função mitocondrial e contribuir para a fisiopatologia da esquizofrenia.
O desequilíbrio redox (IR) resulta da perturbação do equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes, que pode levar ao estresse redutivo ou estresse oxidativo. O estado redox das células é estabelecido por quatro pares redox, incluindo NAD+/NADH, NADP+/NADPH, glutationa reduzida (GSH)/glutationa oxidada (GSSG) e FAD/FADH2.
Em comparação com o estresse oxidativo, o estresse redutivo ganhou recentemente mais interesse, e muitas investigações relacionadas foram publicadas desde que o conceito foi introduzido pela primeira vez em 1987. O estresse redutivo é considerado uma faca de dois gumes em termos de antioxidação e indução de doenças. Como muitos mecanismos relativos ainda não estão claros, a área do estresse redutivo certamente merece investigações adicionais.
As reações produtoras de NADPH são desencadeadas sob estresse oxidativo, porque a reação da isocitrato desidrogenase com a liberação de NADH no ciclo do TCA é essencial para a geração de poder redutor, que defende contra o estresse oxidativo. O NADPH é a fonte de energia motriz para a remoção de peróxido pelo sistema antioxidante dependente de glutationa e tiorredoxina. O aumento de NADPH acelera a redução de GSSG para GSH, e o nível elevado de GSH pode fornecer abundantemente o grupo tiol para as reações de desintoxicação, o que também serve como um importante mecanismo antioxidação.
Na Figura abaixo, o estresse redutivo é apresentado como um aumento aberrante na pressão eletrônica e pode ocorrer como resultado de processos patológicos que levam a um excesso de elétrons com compostos de alta energia e a uma falha nos mecanismos de tratamento desse aumento na pressão eletrônica, ou uma combinação de ambos. A taxa de produção de ROS mitocondriais está relacionada ao nível de redução de transportadores de elétrons capazes de transferir elétrons para O2.
ROS mitocondriais são geradas quando elétrons vazam do CET, resultando na redução univalente de O2 a superóxido, o que contribui para a produção de ROS adicionais, como peróxido de hidrogênio (H2O2) e radical hidroxila (OH·). O estresse redutivo também pode resultar na produção de ROS, controlando as mitocôndrias para utilizar a abundância de equivalentes redutores ou perturbando o dobramento de proteínas e a função do retículo endoplasmático (RE).
O RE, contendo diversos sistemas para restringir o acúmulo de ROS, é muito mais oxidante do que outros compartimentos celulares e é mais vulnerável ao estresse redutor. De fato, há uma comunicação cruzada redox entre as mitocôndrias e o RE. O dobramento oxidativo de proteínas no RE leva à liberação de ROS como subprodutos, que podem ser utilizados para ativar alguns fatores transcricionais, como o fator 2 relacionado ao eritroide nuclear 2 (Nrf2).
Os elétrons da quebra aeróbica da glicose são armazenados principalmente no NADH para redução de oxigênio e geração de ATP. O acúmulo de GSH e NADPH está intimamente ligado ao metabolismo do NADH. A regulação positiva de GSH é considerada um mecanismo protetor, pelo menos, quando seguida por um estímulo oxidativo.
No entanto, o aumento aberrante na razão GSH/GSSG leva ao estresse redutivo que pode desencadear disfunção mitocondrial e citotoxicidade e aumentar as respostas mal-adaptativas. Deve-se ressaltar que a atividade mitocondrial impactada pelo estresse redutivo induzido por antioxidantes é inicialmente prejudicada por uma baixa dose de antioxidantes (0,003-0,013%), em vez de uma alta dose de antioxidantes (0,03-0,1%).
Baixas doses de antioxidantes neutralizam ROS, inibem a glicólise e, finalmente, diminuem o piruvato para o ciclo do TCA. Portanto, o estresse redutivo no início da patologia pode evoluir para estresse oxidativo mais tarde na progressão da doença. No entanto, um artigo recente demonstra que, particularmente em tecidos envelhecidos, o estresse oxidativo parece mais prevalente do que o estresse redutivo. No entanto, deve-se observar que não se deve focar apenas no estresse oxidativo, mas também considerar as vias alteradas pelo estresse redutivo.
O estresse redutivo, caracterizado pela disfunção mitocondrial e pelo estresse oxidativo, desempenha um papel significativo na fisiopatologia da esquizofrenia. Variações no DNA mitocondrial, comprometimento da mitofagia e aumento dos marcadores de estresse oxidativo estão associados a déficits cognitivos e à gravidade dos sintomas na esquizofrenia. Assim, excesso de suplementos antioxidantes também não é indicado.
Referências
1) NM Beeraka et al. Recent Reports on Redox Stress-Induced Mitochondrial DNA Variations, Neuroglial Interactions, and NMDA Receptor System in Pathophysiology of Schizophrenia. Molecular neurobiology (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35083660/
2) N Statharakos et al. Link between the mechanism of Mitophagy and Schizophrenia A Narrative Review. Psychiatrike = Psychiatriki (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40147038/
3) S Akarsu et al. Mitochondrial complex I and III gene mRNA levels in schizophrenia, and their relationship with clinical features. Journal of molecular psychiatry (2015). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25713723/
4) JF Wang et al. Increased oxidative stress in the anterior cingulate cortex of subjects with bipolar disorder and schizophrenia. Bipolar disorders (2009). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19624391/
5) DD Garcia-de la Cruz et al. Circulating Cell-Free Mitochondrial DNA in Plasma of Individuals with Schizophrenia and Cognitive Deficit in Mexican Population. Neuropsychiatric disease and treatment (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39323935/
6) G Bartal et al. Multiple genes encoding mitochondrial ribosomes are downregulated in brain and blood samples of individuals with schizophrenia. The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37158323/
