A figura mostra que os neurotransmissores acetilcolina e glutamato influenciam diretamente o metabolismo do cálcio (Ca²⁺) no neurônio, regulando sua entrada e liberação no citoplasma.
A acetilcolina ativa os receptores muscarínicos M1 acoplados à proteína G. Isso leva à ativação da fosfolipase C (PLC), que converte PtdIns4,5P₂ em DAG e IP₃ (inositol trifosfato). O IP₃ se liga ao seu receptor (InsP₃R) no retículo endoplasmático (ER), promovendo a liberação de Ca²⁺ armazenado no citoplasma. Isso pode ativar sinais intracelulares associados à plasticidade sináptica e neuroproteção.
O glutamato ativa dois tipos de receptores:
mGluR5 (metabotrópico) → Também ativa a via PLC/IP₃, aumentando a liberação de Ca²⁺ do ER.
NMDAR (ionotrópico NMDA) → Permite a entrada direta de Ca²⁺ no neurônio quando ativado.
Esse influxo de Ca²⁺ via NMDAR é fundamental para processos como plasticidade sináptica e memória, mas o excesso pode levar à excitotoxicidade, contribuindo para neurodegeneração e depressão.
Disfunção na homeostase do cálcio:
Quando a homeostase do cálcio é alterada, ocorre ativação exacerbada dos receptores NMDA e canais de cálcio, resultando em toxicidade neuronal. O excesso de Ca²⁺ no citoplasma, liberado do retículo endoplasmático (ER) e canais de cálcio (NMDAR, L-type CaV1.2), pode levar ao estresse oxidativo (produção de H₂O₂ e O₂⁻) e disfunção mitocondrial. Esse desequilíbrio está associado à fisiopatologia da depressão.
Regulação pelo Bcl-2 e Lítio (Li⁺): O Bcl-2 e o Lítio ajudam a modular os níveis de Ca²⁺, reduzindo sua liberação do ER. Isso pode ter um efeito neuroprotetor e antidepressivo. Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) é uma proteína antiapoptótica que regula a sobrevivência celular, inibindo a morte celular programada (apoptose). Ela desempenha um papel essencial na manutenção da homeostase celular, especialmente em células do sistema nervoso e imunológico. Modula os níveis de Ca²⁺ no retículo endoplasmático (ER), evitando a sobrecarga de cálcio no citoplasma e na mitocôndria. O lítio aumenta a expressão de Bcl-2, promovendo neuroproteção. Aguns antideressivos fazem o mesmo, assim como a reposição de estrogênio em mulheres na menopausa. Compostos bioativos como resveratrol e curcumina também podem estimular a proteína intracelular Bcl-2. Por fim, atividade física aeróbica regular também pode aumentar Bcl-2, reduzindo o risco de depressão e neurodegeneração.
Efeito da vitamina D: A vitamina D regula a expressão de proteínas transportadoras de cálcio, como PMCA e NCX1, reduzindo os níveis intracelulares excessivos de Ca²⁺. Induz a expressão de Calbindina, uma proteína que sequestra Ca²⁺ e previne sua toxicidade. Ativa o fator de transcrição NRF-2, que estimula antioxidantes e reduz o estresse oxidativo. Pode influenciar indiretamente a expressão de Bcl-2.
Calbindina e controle dos níveis de cálcio
A calbindina é uma proteína ligadora de cálcio (Ca²⁺-binding protein) que regula os níveis intracelulares de Ca²⁺, evitando toxicidade neuronal. Ela desempenha um papel crucial na homeostase do cálcio e na neuroproteção, fatores importantes na fisiopatologia da depressão.
Níveis reduzidos de calbindina foram observados em regiões cerebrais associadas à regulação do humor, como hipocampo e córtex pré-frontal, em pacientes com depressão. Baixos níveis de calbindina aumentam a vulnerabilidade dos neurônios ao estresse oxidativo e apoptose, processos relacionados à neurodegeneração e sintomas depressivos. A vitamina D estimula a expressão de calbindina, o que pode ter efeitos protetores contra a depressão. A regulação hormonal também é importante e é fundamental avaliar os níveis não só de vitamina D, mas também estrogênio e hormônios da tireoide.
O exercício aeróbico (corrida, caminhada, ciclismo) aumenta fatores neurotróficos como BDNF, que pode indiretamente estimular a expressão da calbindina. Exercícios regulares ajudam a reduzir o estresse oxidativo e prevenir desequilíbrios de cálcio nos neurônios.
Alguns nutrientes e compostos bioativos podem influenciar a expressão da calbindina e a regulação do cálcio:
Magnésio (nozes, sementes, espinafre) → Atua como regulador da homeostase do cálcio.
Resveratrol (uva, vinho tinto) → Possui efeito neuroprotetor e pode influenciar proteínas ligantes de cálcio.
Curcumina (cúrcuma) → Estimula vias antioxidantes que regulam o metabolismo do cálcio.
Ômega-3 (DHA/EPA) (peixes, linhaça) → Reduz inflamação e melhora a função neuronal, podendo afetar a homeostase do cálcio.
