A Influência da Microbiota na Regulação Epigenética e na Homeostase Intestinal

O desenvolvimento inicial da vida, especialmente durante os primeiros anos, tem efeitos duradouros na saúde, e isso inclui a formação e maturação da nossa microbiota intestinal. Nos últimos anos, as pesquisas aprofundaram a compreensão de como a microbiota infantil se estabelece, e como ela pode influenciar o desenvolvimento da criança e a saúde ao longo da vida.

A Formação da Microbiota Inicial: A aquisição e sucessão da microbiota nos primeiros anos de vida é uma etapa crucial no nosso desenvolvimento. Desde os primeiros estudos realizados em 1900 até as investigações mais recentes, os cientistas têm explorado como a alimentação e outros fatores moldam nossa microbiota inicial. Em 1981, três estudos pioneiros investigaram a microbiota intestinal de bebês, revelando as primeiras espécies bacterianas a colonizarem o intestino infantil. Esses estudos ajudaram a estabelecer que, ao longo do tempo, a microbiota intestinal se adapta conforme o bebê consome alimentos cada vez mais complexos, até atingir uma composição estável por volta dos 2–3 anos de idade.

Colonização Microbiana: Modo de Parto e Alimentação: O nascimento é um ponto crítico para a colonização da microbiota. Bebês nascidos por parto vaginal tendem a ser colonizados por bactérias associadas à microbiota vaginal materna, como Lactobacillus, enquanto os nascidos por cesárea têm uma microbiota dominada por comensais da pele, como Staphylococcus e Streptococcus. Esse efeito do modo de parto pode ter consequências de longo prazo na microbiota, com diferenças que podem persistir por até dois anos.

A alimentação também desempenha um papel importante. O leite materno, por exemplo, contém uma comunidade de bactérias que semeiam a microbiota intestinal do bebê, e a dieta influencia diretamente a composição microbiana. Bebês amamentados, por exemplo, têm uma microbiota dominada por espécies que metabolizam os oligossacarídeos do leite humano. Além disso, a desnutrição pode prejudicar o desenvolvimento da microbiota, impactando o crescimento e a saúde do bebê, mesmo após intervenções dietéticas.

Fatores Ambientais e Genéticos: Além da alimentação, o ambiente ao redor do bebê também é crucial. Pais, animais de estimação e outros fatores ambientais contribuem para a colonização microbiana do bebê. A genética também tem papel importante, com a composição da microbiota sendo influenciada por genes do hospedeiro, como evidenciado em estudos que correlacionam a herdabilidade de certas espécies bacterianas com características genéticas dos bebês.

Impacto dos Antibióticos: O uso de antibióticos no início da vida pode impactar a diversidade e estabilidade da microbiota. Embora os antibióticos sejam essenciais em casos de infecção grave, seu uso excessivo pode prejudicar a colonização bacteriana, com efeitos duradouros na saúde. Estudos indicam que o uso precoce de antibióticos pode estar associado a um risco aumentado de doenças como asma, doença inflamatória intestinal e alergias, embora mais pesquisas sejam necessárias para entender os mecanismos envolvidos.

A Imunidade do Bebê: Enquanto a microbiota se desenvolve, o sistema imunológico do bebê também passa por um processo de amadurecimento. Durante os primeiros dias e semanas após o nascimento, os bebês são particularmente vulneráveis a infecções, pois seu sistema imunológico ainda não está totalmente funcional. Com o tempo, o sistema imunológico infantil aprende a se defender contra invasores e a tolerar substâncias inofensivas, um processo essencial para o desenvolvimento da imunidade e a proteção contra doenças.

Martino et al., 2022

O Intestino: O Maior Órgão Imunológico e Sua Conexão com o Cérebro

O intestino é considerado o maior órgão imunológico do corpo, com cerca de 70-80% das células imunológicas localizadas no seu interior, especificamente no epitélio, a camada de células que reveste o intestino. Esse revestimento não só atua como uma barreira física contra substâncias prejudiciais, mas também desempenha um papel crucial na defesa do corpo contra patógenos, tornando o intestino uma das principais interfaces com o mundo externo.

A Importância da Microbiota Intestinal para a Imunidade:

Uma microbiota intestinal saudável é essencial para o bom funcionamento do sistema imunológico, especialmente nos primeiros anos de vida. A microbiota, composta por uma variedade de microrganismos, não só protege o corpo contra agentes patogênicos, mas também auxilia no desenvolvimento de um sistema imunológico resiliente e funcional. Durante os primeiros 1000 dias de vida, o equilíbrio entre a microbiota e o sistema imunológico é dinâmico e crucial, influenciando a saúde a longo prazo.

Intestino saudável, microbioma e desenvolvimento do sistema imune - DanoneResearch

O Eixo Intestino-Cérebro:

Além de sua função imunológica, o intestino também está profundamente conectado ao cérebro. Essa comunicação ocorre através do eixo intestino-cérebro, um sistema complexo que envolve funções de barreira, regulação hormonal, neural, imunológica e metabólica. O intestino abriga milhões de neurônios, o que permite que ele influencie o cérebro e vice-versa. A nutrição adequada durante os primeiros anos de vida é um fator importante que pode impactar tanto o desenvolvimento da microbiota intestinal quanto o desenvolvimento do cérebro, embora os mecanismos exatos dessa interação ainda precisem ser melhor compreendidos.

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NUTRIÇÃO NA DOENÇA HEPÁTICA NÃO ALCOÓLICA

As doenças hepáticas crônicas (DHC) são um grande desafio de saúde pública, com destaque para a doença hepática alcoólica (DHA), a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e as hepatites B e C. Em 2014, estimava-se que cerca de 850 milhões de pessoas no mundo eram afetadas por DHC. Essas doenças, frequentemente silenciosas e subdiagnosticadas, têm causas variadas e podem ocorrer em conjunto.

A importância do fígado

A DHGNA: O Crescimento de uma Epidemia Global

A DHGNA é uma das formas mais comuns de doença hepática e tem aumentado devido a maus hábitos alimentares e estilo de vida sedentário, em paralelo com a epidemia de obesidade. Também é chamada de esteatose hepática. Estima-se que de 25% a 30% da população mundial sofra de DHGNA, frequentemente associada à obesidade, resistência à insulina e síndrome metabólica. Esses fatores de risco, como obesidade, diabetes tipo 2 e dislipidemia, também são comuns em outras doenças hepáticas.

Progressão da DHGNA (Malagó-Jr et al., 2021)

A DHGNA é caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado, principalmente na forma de triglicerídeos, que excedem 5% do peso do órgão. A condição pode evoluir de simples acúmulo de gordura para inflamação hepática (esteato-hepatite), fibrose e até cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular (câncer de fígado). Estima-se que cerca de 40% dos casos de carcinoma hepatocelular ocorram mesmo na ausência de cirrose, em pacientes com fibrose.

DHGNA em Pacientes Eutróficos

Embora a doença esteja fortemente associada ao excesso de peso, existem casos raros de pacientes eutróficos (com peso saudável) que também desenvolvem DHGNA. Nesses casos, a doença tende a ser mais branda e com melhores chances de recuperação, mas esses pacientes frequentemente apresentam resistência à insulina, dislipidemia, diabetes tipo 2 e maior risco cardiovascular. A presença de gordura visceral abdominal, mesmo em indivíduos eutróficos, pode estar ligada ao desenvolvimento da doença.

Riscos Cardiovasculares e Progressão da Doença

Embora pacientes com DHGNA tenham um risco de morte associado ao fígado 10 vezes maior do que pessoas sem a doença, a principal causa de morte entre eles é cardiovascular, com o risco aumentado em duas vezes. As hepatites crônicas virais têm sido controladas com antivirais, mas as complicações da DHGNA, como cirrose e carcinoma hepatocelular, estão em ascensão. As complicações graves da DHGNA, embora representem apenas 2,5% dos casos, já são a segunda maior causa de transplante de fígado nos Estados Unidos, e espera-se que, nos próximos 20 anos, a DHGNA se torne a principal causa de morbimortalidade hepática.

A Inflamação como Fator Chave na Progressão da DHGNA

A inflamação hepática, desencadeada pelo acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos, é um dos principais fatores para a progressão da DHGNA para estágios mais graves, como fibrose e cirrose. A inflamação, quando detectada precocemente e tratada adequadamente, pode interromper o processo de fibrose e até reverter a cirrose, como visto em tratamentos com antivirais para hepatite B e C. Portanto, a inflamação deve ser um alvo central no tratamento da DHGNA.

Mecanismos do acúmulo de gordura e favorecimento do quadro inflamatório na DHGNA (Malagó-Jr et al., 2021)

Desafios no Diagnóstico Precoce da DHGNA

A DHGNA é uma doença silenciosa, com sinais e sintomas clínicos que só surgem quando a fibrose já está avançada. O diagnóstico precoce é frequentemente feito de forma incidental, por meio de exames de sangue que indicam alterações nas enzimas hepáticas ou exames de imagem que sugerem esteatose hepática. A confirmação da inflamação no fígado é feita por biópsia. Embora algumas enzimas, como a alanina aminotransferase, possam ajudar a indicar a presença de inflamação hepática, não há um padrão confiável de exames para diagnosticar a doença de forma definitiva.

Métodos como ultrassom, ressonância magnética e elastografia hepática ultrassônica são úteis, embora cada um tenha suas limitações, como a capacidade de detectar apenas estágios mais avançados ou esteatose moderada.

A Progressão da DHGNA: Da Inflamação à Cirrose

A inflamação no fígado é o principal fator para a progressão da DHGNA para a fibrose hepática. A fibrose ocorre devido à morte celular por necrose, causada pelo acúmulo de ácidos graxos e estresse oxidativo. A necrose é um tipo de morte celular patológica que provoca uma reação inflamatória, enquanto a apoptose é a morte celular programada, sem inflamação. Quando a necrose ocorre nos hepatócitos, ela pode levar à fibrose hepática, que, se não tratada, pode evoluir para cirrose e até carcinoma hepatocelular (câncer de fígado).

O Papel do Fígado no Metabolismo de Lipídios

O fígado desempenha um papel central no metabolismo dos lipídios, regulando a absorção, a síntese, a exportação e a oxidação dos lipídeos. A esteatose hepática, caracterizada pelo acúmulo excessivo de lipídeos nos hepatócitos, ocorre quando a ingestão e a síntese de lipídeos são maiores do que sua oxidação e exportação. Este desequilíbrio é regulado por hormônios, receptores celulares e fatores de transcrição, que mantêm o controle rigoroso sobre o metabolismo lipídico do fígado. Quando esses mecanismos falham, como no caso da DHGNA, os lipídeos se acumulam, contribuindo para a doença.

Resistência à Insulina e DHGNA

Em pacientes com resistência à insulina, o fígado recebe um fluxo maior de ácidos graxos, que não são adequadamente processados devido à falha na sinalização da insulina. Isso leva ao acúmulo de lipídeos no fígado, promovendo a inflamação e a progressão da doença. A DHGNA é, portanto, estreitamente associada ao excesso de peso, resistência à insulina e dislipidemia, com a gordura visceral abdominal sendo um fator importante no seu desenvolvimento.

Além do acúmulo de gordura, o estresse oxidativo é um fator crucial para a evolução da DHGNA. A oxidação excessiva de lipídeos no fígado gera radicais livres que prejudicam as células, agravando a inflamação e a progressão da doença. Isso compromete a capacidade do fígado de exportar lipídeos, resultando em um ciclo vicioso de acúmulo e lesão.

Ainda não existe um tratamento medicamentoso específico para a DHGNA, e as opções terapêuticas disponíveis têm efeitos adversos. Por isso, as modificações no estilo de vida, como mudanças na alimentação e aumento da atividade física, são atualmente as melhores alternativas, embora difíceis de serem mantidas a longo prazo. A busca por tratamentos farmacológicos mais eficazes segue sendo um desafio, dado a complexidade dos mecanismos envolvidos na doença.

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é principalmente causada por hábitos como dieta rica em calorias, consumo excessivo de gorduras e sedentarismo. Contudo, é essencial investigar também causas menos frequentes, como o uso de medicamentos hepatotóxicos ou exposição a substâncias como aflatoxinas.

A colaboração de uma equipe multiprofissional, incluindo nutricionistas, psicólogos e educadores físicos, pode ser essencial para o sucesso do tratamento.

A redução da massa de gordura é crucial para o controle da DHGNA, mas deve ser feita de forma equilibrada, evitando dietas extremamente restritivas que podem agravar a condição. A perda de peso de 7-10% já pode resultar em melhorias significativas no quadro clínico. Além disso, o consumo excessivo de gorduras saturadas e trans, bem como carboidratos de alto índice glicêmico e frutose, deve ser evitado para prevenir o acúmulo de gordura no fígado.

Dietas ricas em ácidos graxos insaturados e compostos bioativos como ômega-3, vitaminas e antioxidantes, também podem ajudar a reduzir a inflamação e a gordura no fígado. Por fim, é essencial evitar o consumo de bebidas alcoólicas, que podem agravar o quadro da DHGNA, especialmente em casos mais avançados da doença.

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Envelhecimento e microbiota

A microbiota intestinal tem um papel fundamental na modulação de diversas funções no corpo humano, incluindo imunidade, metabolismo de nutrientes e proteção intestinal. Ela influencia o desenvolvimento e o funcionamento do sistema imunológico, sendo essencial para a diferenciação das células imunes e para a maturação do tecido linfóide associado ao intestino (GALT). A presença de microrganismos comensais também impacta a produção de interleucinas, como a IL1β e IL17, e regula células T reguladoras por meio de metabólitos da microbiota, como ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e ácidos biliares.

Manter a função adequada da barreira intestinal é crucial para a saúde, e a microbiota intestinal tem um papel importante nesse processo, influenciando a produção de muco e a composição das células epiteliais. A microbiota também está envolvida no metabolismo de nutrientes, incluindo a modificação de ácidos biliares primários e a produção de compostos bioativos como vitaminas do complexo B, vitamina K2 e vitamina A.

A dieta tem um impacto significativo na composição da microbiota intestinal. Dietas ricas em proteínas e gorduras estão associadas a um tipo específico de microbiota, enquanto dietas baseadas em carboidratos favorecem outra composição. Alimentos ricos em fibras e compostos bioativos, como ácidos ferúlico e cafeico, promovem a saúde da microbiota intestinal. Por outro lado, dietas processadas e ricas em gorduras saturadas, sal e baixo teor de fibras contribuem para a disbiose intestinal e inflamação de baixo grau.

Além disso, o estilo de vida sedentário, o uso de medicamentos e fatores como estresse, tabagismo e distúrbios do sono também afetam a microbiota intestinal. A atividade física regular e o consumo de alimentos saudáveis favorecem uma microbiota mais equilibrada, enquanto a falta de movimento e uma dieta inadequada podem causar desequilíbrios que comprometem a saúde intestinal. Outro fator a afetar a qualidade da microbiota é o envelhecimento (Ferenc et al., 2024).

O artigo The aging gut microbiome and its impact on host immunity explora como o envelhecimento afeta o microbioma intestinal e, por conseguinte, a imunidade do hospedeiro. O microbioma intestinal, composto por trilhões de microrganismos, desempenha um papel crucial na regulação do sistema imunológico. À medida que envelhecemos, o equilíbrio desse microbioma muda, o que pode afetar negativamente a resposta imunológica e aumentar o risco de doenças inflamatórias e infecciosas.

O envelhecimento está associado a uma diminuição na diversidade microbiana, o que pode levar a disbiose (desequilíbrio entre as bactérias intestinais). Isso, por sua vez, pode comprometer a capacidade do sistema imunológico de responder adequadamente a patógenos e estimular processos inflamatórios crônicos. O artigo também destaca como a dieta, o estilo de vida e o uso de antibióticos influenciam esse processo e propõe que intervenções, como a modulação do microbioma intestinal por meio de probióticos e prebióticos, podem ser uma estratégia promissora para melhorar a saúde imunológica em idosos.

Alterações relacionadas à idade nas comunidades microbianas intestinais e declínios associados na função do tecido intestinal podem alimentar a inflamação, criando um ciclo vicioso que impacta ainda mais as interações hospedeiro-microbioma (1). A estimulação imunológica crônica como consequência da inflamação sistêmica de baixo grau e alterações no metaboloma e estímulos microbianos contribuem para a imunossenescência (2) que, juntamente com a repopulação imunológica prejudicada (por exemplo, involução tímica, hematopoiese alterada), resulta em aumento do risco de infecção e respostas de vacinação precárias em idosos (3). Bosco, & Noti, 2021

Estratégias Nutricionais para Combater o Declínio Imunológico Relacionado à Idade

Desde a década de 1980, autoridades de saúde no Japão introduziram o conceito de alimentos funcionais, que visam promover a saúde ou reduzir o risco de doenças, com foco na prevenção e no bem-estar, especialmente em uma população envelhecida. No contexto da interação do microbioma intestinal com o sistema imunológico, alimentos funcionais, como prebióticos (fibras), probióticos, simbióticos (combinação de prebióticos e probióticos) e pós-bióticos (metabólitos solúveis), têm sido estudados em ensaios clínicos para melhorar a imunidade em idosos.

À medida que envelhecemos, a capacidade de combater infecções e responder a desafios antigênicos diminui, o que torna os idosos mais vulneráveis a doenças. Entre os 400 estudos clínicos identificados, 31 foram selecionados por sua relevância, focando na imunidade de indivíduos com mais de 60 anos. A maioria desses estudos demonstrou que as intervenções nutricionais com probióticos e prebióticos foram seguras, e cerca de dois terços deles apresentaram resultados positivos, como melhor resposta vacinal e redução da prevalência e severidade de infecções respiratórias, como a gripe.

A intervenção nutricional com pré-pró- ou simbióticos, bem como seus metabólitos (por exemplo, SCFAs) pode ajudar a restaurar declínios relacionados à idade na composição e função microbiana intestinal, reforçar a integridade intestinal e reduzir a inflamação sistêmica de baixo grau (1). A suplementação com vitaminas e minerais contribui para o funcionamento normal das células imunológicas (2). Medicamentos antiinflamatórios ou senomórficos podem ajudar a reduzir a inflamação, enquanto os senolíticos eliminam diretamente as células senescentes que alimentam a inflamação (3). Essas abordagens, isoladas ou em combinação, podem ajudar a reforçar a imunidade do hospedeiro para controlar melhor as infecções e montar respostas de vacinação apropriadas à medida que envelhecemos (Bosco, & Noti, 2021)

Estudos sobre a proteção contra complicações infecciosas, como a diarreia associada ao Clostridium difficile em pacientes idosos, também mostraram resultados positivos, embora a eficácia das intervenções tenha variado de acordo com o tipo de microflora intestinal e as condições médicas dos participantes. No entanto, nem todos os estudos foram consistentes, com alguns não apresentando resultados significativos, como o estudo com cápsulas de LGG e BB12 em casas de repouso no Reino Unido.

Compreender as mudanças no microbioma intestinal durante o envelhecimento é fundamental para desenvolver novas abordagens terapêuticas que possam fortalecer o sistema imunológico e prevenir doenças associadas à idade. Aprenda tudo sobre modulação intestinal no curso online: Tratamento da Disbiose.