A Eficácia da Melatonina e de seus Agonistas no Tratamento da Insônia

A insônia é um problema de saúde global que afeta milhões de pessoas, prejudicando a qualidade de vida e aumentando o risco de diversas condições médicas.

Um estudo abrangente analisou a eficácia da melatonina e de seus agonistas no manejo desse distúrbio do sono. Estudar o sono não é fácil. Cada pessoa secreta quantidades de melatonina diferentes e em momentos distintos.

Principais Descobertas do estudo

• Melatonina Natural: Demonstrou benefícios modestos em melhorar a latência do sono (tempo para adormecer) e a qualidade geral do sono em pacientes com insônia, especialmente em pessoas idosas e com ritmos circadianos alterados. Um grau de incerteza assola as evidências existentes. Problemas dos estudos:

  • Há uma heterogeneidade considerável entre as revisões. As populações estudadas variaram de insônia primária a comórbida, até mesmo pacientes de unidade de terapia intensiva e com deficiência intelectual.

  • As faixas etárias incluídas em cada revisão variaram acentuadamente, com algumas restritas a adultos ou idosos, enquanto outras não tinham restrição de idade.

  • A determinação dos parâmetros do sono difere entre os estudos. Algumas revisões utilizaram meios subjetivos de medição (relato do paciente/família), enquanto outras usaram meios objetivos (polissonografia), e algumas revisões foram escassas sobre como os parâmetros foram medidos.

  • O momento e quantidade de melatonina administrada difere nos estudos.

• Agonistas da Melatonina: Medicamentos que imitam a ação da melatonina, como o ramelteon e o tasimelteon são mais eficazes em casos específicos, como insônia crônica e transtornos de sono relacionados ao ritmo circadiano. Embora tenham um mecanismo semelhante à melatonina natural, os agonistas oferecem um efeito mais consistente e duradouro devido à sua formulação e farmacocinética otimizadas.

Ambos os tratamentos apresentaram um bom perfil de segurança, com efeitos colaterais leves, como sonolência diurna e tontura. Contudo, a personalização do tratamento, considerando idade, tipo de insônia e condições associadas, é fundamental para obter os melhores resultados (Low, Choo, & Tan, 2020).

Apesar da melatonina aparentar não ser tão eficaz quanto a medicação, ela têm vários outros benefícios como regulação do ritmo circadiano em indivíduos com jet lag, potencial terapêutico antiinflamatório nos casos de ansiedade, depressão e transtorno bipolar, redução do estresse oxidativo, adjuvante em terapias oncológicas e modulação da imunidade (Minich et al., 2022).

É importante ressaltar que a insônia pode ser causada ou agravada por uma combinação de fatores biológicos, psicológicos e ambientais. Esses fatores afetam a capacidade de iniciar ou manter o sono e podem variar entre indivíduos. Abaixo estão os principais contribuintes:

Fatores Biológicos

• Alterações no Ritmo Circadiano: Desajustes no "relógio biológico" devido a trabalho noturno, jet lag ou exposição inadequada à luz natural.

• Condições Médicas: Dor crônica, refluxo gastroesofágico, apneia do sono, e condições como depressão e ansiedade.

• Alterações Hormonais: Menopausa, gravidez e envelhecimento podem interferir na qualidade do sono.

• Má nutrição: Lembre que a alimentação é fundamental, já que para a produção de melatonina não podem faltar nutrientes. Pacientes com estado nutricional comprometido geralmente apresentam mais cansaço, alterações de humor ou dificuldade de sono:

2. Fatores Psicológicos

• Estresse e Ansiedade: Pensamentos intrusivos ou preocupações excessivas dificultam o relaxamento necessário para dormir.

• Transtornos Mentais: Depressão, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e outros distúrbios psicológicos estão fortemente associados à insônia.

3. Fatores Ambientais e de Estilo de Vida

• Uso Excessivo de Dispositivos Eletrônicos: Exposição à luz azul de telas antes de dormir pode inibir a produção de melatonina.

• Maus Hábitos de Sono: Irregularidade nos horários de dormir, cochilos prolongados ou consumo de cafeína e álcool à noite.

• Barulho e Iluminação: Ambientes inadequados, como locais ruidosos ou mal escurecidos, dificultam o sono profundo.

4. Fatores Comportamentais

• Condicionamento Negativo: Associar a cama com atividades como assistir TV ou trabalhar pode dificultar o relaxamento ao deitar.

• Preocupação com o Sono: A ansiedade por não conseguir dormir pode gerar um ciclo vicioso de insônia.

5. Uso de Medicamentos e Substâncias

• Estimulantes: Cafeína, nicotina e certos medicamentos (como antidepressivos e descongestionantes) interferem no sono.

• Interrupção de Medicamentos: Suspender abruptamente remédios ou substâncias sedativas pode causar insônia de rebote.

O tratamento da insônia requer a identificação dos fatores subjacentes para abordar adequadamente suas causas e promover uma rotina de sono saudável. No caso de necessidade de medicação, consulte um médico de confiança.

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Melatonina: a próxima vitamina D?

A melatonina, conhecida principalmente por regular o ciclo sono-vigília, tem atraído crescente atenção científica devido aos seus potenciais benefícios em várias áreas da saúde. Um estudo publicado na revista científica Nutrients (2022) explorou o potencial da melatonina como um nutriente multifuncional, destacando semelhanças com a vitamina D em termos de aplicações clínicas e impacto sistêmico.

O que é a Melatonina?

A melatonina é um hormônio produzido principalmente pela glândula pineal em resposta à escuridão. Ela regula o ritmo circadiano, mas também apresenta propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias que vão além de sua função no sono.

A produção de melatonina diminui significativamente com a idade, um fenômeno conhecido como "hipofunção pineal relacionada à idade". Essa queda está associada a vários fatores, como alterações na glândula pineal, aumento do estresse oxidativo e mudanças nos ritmos circadianos.

Queda de melatonina com a idade - Minich et al., 2022

Por que a Melatonina está sendo comparada à Vitamina D?

Assim como a vitamina D, a melatonina:

• É moduladora de processos biológicos diversos.

• Tem potenciais benefícios para a saúde cardiovascular, imunidade e metabolismo.

• Está disponível como suplemento dietético amplamente consumido globalmente.

• Desperta interesse para prevenção e manejo de doenças crônicas.

Vitamina D (sensor de luz biológico), melatonina (sensor de escuro biológico) - Minich et al., 2022

Usos Clínicos Emergentes da Melatonina

1. Distúrbios do Sono:

   • É eficaz no tratamento da insônia e do jet lag, especialmente em pessoas com ritmo circadiano desregulado.

2. Saúde Mental:

   • Potencial terapêutico em casos de ansiedade, depressão e transtorno bipolar.

3. Doenças Cardiovasculares:

   • Estudos sugerem que a melatonina pode melhorar a pressão arterial e reduzir o estresse oxidativo.

4. Câncer:

   • Atua como adjuvante em terapias oncológicas, ajudando na redução dos efeitos colaterais da quimioterapia.

5. Imunidade e Inflamação:

   • Pode modular a resposta imune e diminuir marcadores inflamatórios.

6. Saúde Metabólica:

   • Indicada na prevenção de diabetes e obesidade devido ao impacto no metabolismo energético.

Segurança e Suplementação

• Dosagem: Melatonina é considerada segura em doses de até 10 mg/dia em adultos, mas a sensibilidade individual varia. No Brasil, a dose disponível para prescrição nutricional é de 0,21mg, mas médicos podem prescrever doses maiores. Em Portugal, a dose disponível para consumo livre é de 1 mg e médicos podem prescrever doses mais altas.

• Efeitos Colaterais: São geralmente leves e incluem sonolência diurna, dor de cabeça e tontura. Raras pessoas relatam insônia.

Melatonina na Alimentação e suplementação

Embora alimentos como cerejas, uvas, e nozes contenham melatonina em pequenas quantidades, a suplementação é a principal forma de aumentar os níveis no organismo. Em relação aos suplementos, existem diferenças importantes entre a melatonina sintética e a fitomelatonina (derivada de fontes vegetais).

Inibição de COX-2 pela fitomelatonina é maior - Minich et al., 2022

Melatonina Sintética

1. Origem: Produzida quimicamente em laboratório, replicando a estrutura molecular da melatonina natural.

2. Características: Alta pureza e dose controlada. Não contém outros compostos além da melatonina.

3. Usos: Eficaz no tratamento de distúrbios do sono e no ajuste do ritmo circadiano.

4. Vantagens: Consistência e previsibilidade em seus efeitos. Isenta de alérgenos ou contaminantes vegetais.

Fitomelatonina

1. Origem: Extraída de plantas como cerejas, uvas, nozes, e ervas como erva-cidreira.

2. Características: Contém não apenas melatonina, mas também outros compostos bioativos (como polifenóis, flavonoides e antioxidantes). A concentração de melatonina é variável e geralmente menor do que na forma sintética.

3. Usos: Oferece benefícios potencialmente amplificados devido aos compostos adicionais. Pode ser usada em abordagens mais naturais e integrativas.

4. Vantagens: Propriedades antioxidantes adicionais devido aos compostos vegetais associados. Potencialmente mais atrativa para pessoas que preferem produtos naturais.

A melatonina representa uma nova fronteira na ciência da nutrição e suplementação. Considerando os avanços recentes, vale acompanhar de perto sua evolução como ferramenta terapêutica.

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Epigenética da endometriose

A endometriose é uma condição inflamatória crônica dependente de hormônios. Ocorre em mulheres em idade reprodutiva e está estritamente ligada a variações de hormônios esteroides sexuais e alterações endometriais relacionadas durante o ciclo menstrual.

Os principais eventos que causam a implantação ectópica de células endometriais são a dependência de estrogênio e a resistência à progesterona, que diminuem os níveis de vários genes-alvo da progesterona endometrial, a decidualização e a receptividade endometrial, ao mesmo tempo em que aumentam a proliferação de tecido semelhante ao endometrial fora do útero.

Alterações epigenéticas podem ocorrer desde a vida intrauterina e ao longo da infância e adolescência, potencialmente predispondo a doenças como a endometriose.

A impressão epigenética de genes hormonais durante o desenvolvimento pode ter um papel crítico na função do trato reprodutivo feminino adulto, conforme demonstrado pelo aumento da incidência de câncer endometrial em mulheres cujas mães usaram dietilestilbestrol (estrógeno não esteroide) durante sua gestação.

Mecanismos epigeneticos envolvidos na endometriose

1. Metilação do DNA

• Alterações na metilação do DNA têm sido amplamente observadas na endometriose. A metilação do DNA normalmente reprime a expressão gênica, e sua desregulação pode levar à ativação ou silenciamento anormais de genes associados à doença.

  • Hipermetilação de genes supressores de tumor, como HOXA10 e GATA2, está associada à redução da capacidade de implantação e à função alterada do endométrio.

  • Hipometilação de genes pró-inflamatórios e pró-angiogênicos, como ESR2 (receptor de estrogênio-β), contribui para o ambiente hormonal e inflamatório da doença.

Marquardt et al., 2023

2. Modificações das Histonas

As modificações das histonas (como acetilação, metilação, fosforilação) regulam a estrutura da cromatina e a acessibilidade dos genes.

• Aumento da acetilação das histonas em promotores de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e IL-1β, intensifica a inflamação.

• Metilação anormal das histonas em genes relacionados à proliferação celular e apoptose contribui para a sobrevivência e crescimento das lesões.

3. RNAs Não Codificantes

• MicroRNAs (miRNAs): Esses pequenos RNAs não codificantes regulam a expressão gênica pós-transcricional. Perfis desregulados de miRNAs na endometriose incluem:

  • MiRNAs reduzidos (família miR-200, miR-143), que normalmente suprimem a inflamação e a angiogênese.

  • MiRNAs aumentados (miR-21, miR-451a), que promovem a sobrevivência celular e a formação de lesões.

• Longos RNAs Não Codificantes (lncRNAs): Evidências emergentes sugerem que lncRNAs, como HOTAIR e MALAT1, estão envolvidos na proliferação celular, migração e modulação imunológica na endometriose.

As alterações epigenéticas geram os fenômenos de dominância do estrogênio (E2 dominance) e resistência à progesterona (P4 resistance) em pacientes com endometriose.

Rossi et al., 2023

Rossi e colaboradores (2023) explicam que, na endometriose, os níveis de estrogênio estão anormalmente elevados no microambiente do tecido endometriótico devido à:

• Superexpressão do receptor de estrogênio α (ERα) e do receptor de estrogênio β (ERβ). Especificamente, o ERβ está altamente expresso nas lesões endometrióticas, o que amplifica os efeitos do estrogênio.

• Epigenética: Modificações, como metilação diferencial, regulam a expressão dos receptores de estrogênio. No tecido endometriótico, genes envolvidos na degradação do estrogênio estão silenciados, enquanto genes que promovem sua produção estão ativos.

• Essa dominância do estrogênio contribui para um ciclo de inflamação crônica, proliferação celular e resistência à apoptose, características da endometriose.

A resistência à progesterona é descrita como uma característica central da endometriose. Este fenômeno se dá principalmente pela:

• Redução da expressão do receptor de progesterona (PR), tanto na forma PR-A quanto PR-B. Isso ocorre por alterações epigenéticas, como a hipermetilação do promotor do gene que codifica os receptores.

• Diminuição da resposta aos efeitos anti-inflamatórios e anti-proliferativos da progesterona no tecido endometriótico, o que exacerba a inflamação e proliferação mediadas pelo estrogênio.

• O tecido endometriótico é descrito como menos responsivo à progesterona devido a alterações no microambiente epigenético e a padrões aberrantes de acetilação e metilação de histonas.

A dominância do estrogênio e a resistência à progesterona se reforçam mutuamente, criando um ciclo vicioso que mantém o ambiente patológico da endometriose. O desequilíbrio hormonal leva a alterações epigenéticas adicionais, exacerbando a progressão da doença.

4. Epigenética Ambiental

Exposições ambientais, como disruptores endócrinos (ex.: dioxinas, bisfenol A), podem alterar o epigenoma, contribuindo para o desenvolvimento da endometriose.

• Esses produtos químicos induzem reprogramação epigenética, modificando padrões de metilação do DNA e alterações nas histonas em genes relacionados a vias hormonais.

Terapêutica Epigenética

Dado o papel da epigenética na endometriose, há um interesse crescente em terapias epigenéticas:

• Inibidores de DNA metiltransferases (ex.: azacitidina): Visam reverter padrões anormais de metilação do DNA.

• Inibidores de desacetilases de histonas (ex.: trichostatina A): Alvo para reduzir inflamação e proliferação celular.

O estudo do papel da epigenética na endometriose fornece insights sobre sua patogênese e revela potenciais alvos terapêuticos. Embora já tenha havido muitos avanços, é necessário mais pesquisa para entender plenamente como os mecanismos epigenéticos interagem com fatores genéticos, hormonais e ambientais na progressão da doença.

A resistência à progesterona e dominância estrogênica promovem a expressão de SIRT1. A superexpressão de SIT1 piora a endometriose, contribui para falhas de implantação durante a tentativa de gravidez e a inibição de SIRT1 reverte estes efeitos.

Inibir a SIRT1 (Silent Information Regulator 1), uma desacetilase de histona da classe III, é uma estratégia terapêutica potencial para tratar a proliferação celular anormal, a inflamação e a resistência à apoptose observadas na endometriose. Abaixo estão métodos para inibir o SIRT1 usando medicamentos e abordagens naturais:

Marquardt et al., 2023

Abordagens para inibição da SIRT1:

• Medicamentos em estudo (nenhum está disponível para prescrição em 2024)

  • EX-527 (Selisistat): Um inibidor seletivo e potente do SIRT1, frequentemente usado em pesquisas. Mostrou potencial em modular vias envolvidas na endometriose, mas está principalmente em estágios experimentais. É mostrado na figura acima.

  • Sirtinol: Outro inibidor específico do SIRT1, que interrompe processos celulares dependentes do SIRT1.

  • Cambinol: Uma pequena molécula que inibe o SIRT1 e o SIRT2, potencialmente influenciando a inflamação e a proliferação.

• Suplementos com efeitos indiretos sobre o SIRT1:

  • Nicotinamida (Vitamina B3): Atua como inibidor do SIRT1 ao competir com o NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo), um cofator para a atividade do SIRT1.

  • Curcumina (da Cúrcuma): A curcumina demonstrou inibir a atividade do SIRT1 e pode reduzir a inflamação e a proliferação celular nas lesões endometrióticas.

  • Resveratrol: Embora seja conhecido como ativador do SIRT1, em doses mais altas pode ter efeitos paradoxais e inibir sua atividade. O resveratrol também suprime o estresse oxidativo e a inflamação, proporcionando benefícios indiretos para o manejo da endometriose.

  • Epigalocatequina Galato (EGCG) do Chá Verde: O EGCG modula a atividade do SIRT1 e reduz inflamação, estresse oxidativo e angiogênese associada à endometriose.

  • Quercetina: Encontrada em maçãs, cebolas e frutas vermelhas, a quercetina pode inibir vias que envolvem o SIRT1, embora seu papel na endometriose precise de mais evidências específicas.

  • Trissulfeto de Diallyl (do Alho): Pode inibir o SIRT1 indiretamente ao promover estresse oxidativo e modular vias envolvidas na proliferação celular e apoptose.

• Outras estratégias

  • Jejum e Restrição Calórica: Essas abordagens podem influenciar a disponibilidade de NAD+, afetando indiretamente a atividade do SIRT1. No entanto, práticas extremas devem ser realizadas sob orientação médica, pois podem piorar outros sintomas.

Considerações e Precauções:

1. Ação Específica ao Alvo: Embora a inibição do SIRT1 possa oferecer benefícios, o SIRT1 tem papéis protetores em certos tecidos. A inibição ampla pode ter efeitos colaterais indesejados.

2. Estágio Experimental: Muitos inibidores do SIRT1, especialmente os sintéticos, ainda estão em estudos pré-clínicos ou nos primeiros ensaios clínicos.

3. Dada a complexidade da endometriose, é fundamental buscar orientação médica antes de iniciar qualquer terapia.

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