Astrócitos e neurônios trabalhando juntos para manter o cérebro funcionando

A unidade neurovascular (UNV) é fundamental para o funcionamento do cérebro, integrando neurônios, astrócitos e vasos sanguíneos. Esses componentes trabalham de forma coordenada para manter a homeostase cerebral. A interação entre astrócitos e neurônios é particularmente importante para a regulação do metabolismo energético, um processo que se torna ainda mais complexo em condições patológicas. Este texto explora como a compartimentalização metabólica entre essas células ocorre em condições normais e em doenças neurológicas.

Compartimento metabólico de glicose entre astróglia e neurônios na unidade neurovascular (NVU). Astróglias são interpostas entre microvasos e sinapses neuronais, formando a NVU. A glicose fornecida de fora do cérebro pode ser transportada e utilizada tanto pelas astróglias quanto pelos neurônios (linhas vermelhas). A utilização de glicose por astróglia cultivada (2–3 pmol/μg de proteína: linha vermelha) é duas vezes maior do que em neurônios (1 pmol/μg de proteína: linha vermelha tracejada).

① Na+,K+-ATPase. ② Transportador de glicose 1 (GLUT1). ③ Transportador de glicose 3 (GLUT3). ④ Transportador de monocarboxilato 1 (MCT1) e MCT4 (forma astrocítica). ⑤ MCT2 (forma neuronal). ⑥ Transportador do sistema N (forma astrocítica). ⑦ Transportador do sistema A (forma neuronal). ⑧ Transportador de glutamato dependente de Na+-1 (GLT-1) e transportador de glutamato aspartato (GLAST). ⑨ Proteína de ligação a ácidos graxos (FABP). (Takahashi, 2020)

O Papel dos Astrócitos e Neurônios no Metabolismo

  • Astrócitos: Células gliais que desempenham múltiplas funções de suporte, incluindo o fornecimento de substratos metabólicos para os neurônios. Eles participam da captação de glicose e glutamina e na produção de lactato, que é usado pelos neurônios para gerar energia.

    • Astrócitos produzem lactato mesmo sob condições normóxicas (glicólise aeróbica). O lactato, então, serve como um substrato de energia para os neurônios (hipótese do vaivém do lactato astrócito-neurônio, ANLSH).

    • A ativação neuronal induz a liberação de glutamato do terminal nervoso pré-sináptico; o glutamato é então absorvido pela astróglia, e essa absorção, por sua vez, acelera o consumo de glicose, levando a uma liberação adicional de lactato.

  • Neurônios: Dependem de um fornecimento constante de energia, especialmente glicose e oxigênio. Embora possam usar lactato produzido pelos astrócitos, a maior parte da energia neuronal é gerada pela respiração celular.

Compartimentalização Metabólica Fisiológica Em condições normais, astrócitos e neurônios compartilham e regulam os recursos energéticos de forma eficiente:

  • Glicose e Lactato: Os astrócitos captam glicose da corrente sanguínea e convertem-na em lactato, que é transferido para os neurônios. Esse lactato é utilizado pelos neurônios como uma fonte rápida e eficiente de energia.

  • Comunicação Bidirecional: A troca de metabólitos e sinais entre astrócitos e neurônios é essencial para o funcionamento cerebral, permitindo uma resposta rápida a mudanças nas necessidades energéticas.

Os depósitos de glicogênio na astroglia são uma fonte potencial para a produção de lactato. Uma enzima específica da astroglia, a glicogênio fosforilase, degrada os depósitos de glicogênio na astroglia. Além da glicose-6-fosfato derivada da glicose (seta rosa), a glicose-1-fosfato derivada do glicogênio (seta verde) é metabolizada em uma via glicolítica, produzindo lactato.

Alterações Metabólicas em Condições Patofisiológicas Em várias doenças neurológicas, como acidente vascular cerebral (AVC), Alzheimer e esclerose múltipla, essa compartimentalização metabólica é perturbada:

  • Acidente Vascular Cerebral (AVC): A interrupção do fluxo sanguíneo afeta a entrega de glicose e oxigênio aos neurônios, alterando a função dos astrócitos e comprometendo a produção de lactato. Isso resulta em disfunção neuronal e morte celular.

  • Doenças Neurodegenerativas (Ex: Alzheimer): A deficiência na função dos astrócitos pode levar a um desequilíbrio nos metabólitos cerebrais, exacerbando o dano neuronal e a progressão da doença.

  • Esclerose Múltipla: A desmielinização afeta as trocas metabólicas entre neurônios e astrócitos, prejudicando a capacidade de gerar energia de forma eficiente.

Corpos cetônicos (CC) produzidos pela astróglia servem como substratos de energia para os neurônios em condições de perturbação patofisiológica. Ácidos graxos fornecidos pelo sangue são transportados para a astróglia no cérebro, gerando CC; esses CC podem alimentar neurônios como um substrato do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) (linha vermelha).

① Na+,K+‐ATPase. ② Transportador de glicose 1 (GLUT1). ③ Transportador de glicose 3 (GLUT3). ④ Transportadores de monocarboxilato 1 (MCT1) e MCT4 (forma astrocítica). ⑤ MCT2 (forma neuronal). ⑥ Transportador do sistema N (forma astrocítica). ⑦ Transportador do sistema A (forma neuronal). ⑧ Transportador de glutamato dependente de Na+‐1 (GLT‐1) e transportador de glutamato aspartato (GLAST). ⑨ Proteína de ligação a ácidos graxos (FABP).

A interação metabólica entre astrócitos e neurônios é um processo dinâmico essencial para a saúde cerebral. No Alzheimer, a capacidade de uso de glicose pelo cérebro cai bastante e a contribuição das cetonas precisa aumentar.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Inflamação e Neurodegeneração

A inflamação é um dos fatores patogênicos no contexto de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e Esclerose Múltipla (EM).

A inflamação contribui para a disfunção neuronal e morte celular. Embora a inflamação não seja a causa inicial, ela desempenha um papel crítico na progressão das doenças neurodegenerativas.

Células do Sistema Nervoso e Inflamação

  • Microglia: Principal célula imune residente no cérebro, normalmente anti-inflamatória, mas que pode se ativar em resposta a lesões, produzindo mediadores inflamatórios.

  • Astrócitos: Ativados por microglia, intensificam respostas inflamatórias e amplificam danos neuronais.

  • Neurônios: Podem ser alvos diretos de citocinas pró-inflamatórias.

Doença de Alzheimer (DA)

  • Indutores: Placas de beta-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (tau hiperfosforilado).

  • Mecanismos de Detecção: Receptores Toll-like (TLRs), receptores RAGE e receptores NOD detectam Aβ e iniciam respostas inflamatórias.

  • Impacto da Inflamação: Microglia e astrócitos ativados liberam citocinas (IL-1β, TNF-α), óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio (ROS), exacerbando a morte neuronal.

Doença de Parkinson (DP)

  • Indutores: Agregados de alfa-sinucleína e estresse oxidativo em neurônios dopaminérgicos.

  • Mecanismos de Detecção: Microglia fagocita agregados de alfa-sinucleína, ativando ROS e inflamação por vias dependentes de NADPH oxidase.

  • Impacto da Inflamação: O ciclo inflamatório amplifica a perda de neurônios dopaminérgicos, prejudicando o controle motor.

Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

  • Indutores: Mutação na proteína SOD1 e agregados proteicos.

  • Mecanismos de Detecção: Microglia detecta SOD1 mutante via TLR2 e CD14, ativando NF-kB e gerando mediadores neurotóxicos.

  • Impacto da Inflamação: Microglia e astrócitos exacerbam a degeneração dos neurônios motores.

Esclerose Múltipla (EM)

  • Indutores: Autoimunidade mediada por células T contra antígenos da mielina.

  • Mecanismos de Detecção: TLRs em células apresentadoras de antígeno ativam células T auxiliares Th1 e Th17.

  • Impacto da Inflamação: Inflamação crônica impede a remielinização e contribui para a degeneração axonal.

Conclusão e Perspectivas Terapêuticas

Embora os gatilhos inflamatórios sejam específicos para cada doença, os mecanismos downstream de detecção e amplificação são convergentes. Novas terapias poderiam focar na modulação das respostas inflamatórias, buscando equilíbrio entre neuroproteção e supressão de danos inflamatórios.

Pessoas com haplótipo APOE4 tem mais dificuldade de fazer a limpeza do cérebro. O risco de doença de Alzheimer aumenta, principalmente se o estilo de vida não contribuir para níveis saudáveis de glicose, insulina, colesterol e homocisteína. Precisa de ajuda com sua dieta? Marque aqui sua consulta de nutrição online.

Mesmo que você não tenha alteração genética precisa cuidar do cérebro direitinho. Indivíduos com baixo risco genético podem desenvolver demência se adotarem um estilo de vida desfavorável, enquanto aqueles com alto risco genético, mesmo com estilo de vida saudável, têm maior probabilidade de desenvolver a doença. Um estilo de vida saudável, incluindo alimentação adequada, exercícios físicos e controle do estresse, é crucial na prevenção. Precisa de ajuda? Marque aqui sua consulta de nutrição online.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Processamento da Proteína Precursor de Amiloide e a Doença de Alzheimer

A proteína precursora de amiloide (APP, na sigla em inglês) desempenha um papel central na Doença de Alzheimer (DA). O processamento anormal dessa proteína leva à formação de placas amiloides, um dos principais sinais patológicos dessa condição neurodegenerativa. Neste artigo, vamos explorar como o processamento da APP está relacionado à patogênese da Doença de Alzheimer e suas implicações no desenvolvimento e tratamento da doença.

O que é a Proteína Precursor de Amiloide (APP)?

A APP é uma proteína que está presente em todas as células do corpo, mas é especialmente abundante nas células nervosas do cérebro. Ela passa por um processo de clivagem (corte) por enzimas, que resulta na formação de diferentes fragmentos. O comportamento anormal desse processo de clivagem está diretamente ligado ao desenvolvimento da Doença de Alzheimer.

Patologia da doença de Alzheimer. (a, b) Cortes cerebrais de um paciente com demência são corados com prata, revelando placas neuríticas no painel a e um emaranhado neurofibrilar no painel b. As placas no painel a consistem em uma proteína avermelhada amorfa (Aβ) com neuritos distróficos (setas amarelas, material preto escuro). (c) Uma placa Aβ corada com um anticorpo anti-Aβ (vermelho) mostra microglia infiltrada corada com um anticorpo IBA1 (verde). (O’Brien, & Wong, 2011)

Como o Processamento da APP Ocorre?

O processamento da APP pode seguir duas vias principais:

  1. Via não amiloide:

    • Na via saudável, a APP é clivada por enzimas chamadas alfa-secretase e gamma-secretase, resultando em fragmentos inofensivos. Este processo não leva à formação de placas amiloides e é considerado uma via benéfica.

  2. Via amiloide:

    • Na via patológica, a APP é clivada pela beta-secretase e pela gamma-secretase, resultando na formação do peptídeo beta-amiloide (Aβ). Esse peptídeo se agrega, formando as placas amiloides, que são tóxicas para os neurônios e contribuem para a neurodegeneração observada na Doença de Alzheimer.

O Papel das Placas Amiloides na Doença de Alzheimer

O acúmulo do peptídeo Aβ nas células cerebrais forma as placas amiloides, que são um dos principais marcos patológicos da Doença de Alzheimer. Essas placas causam diversos efeitos prejudiciais, incluindo:

  • Interferência na comunicação neuronal: As placas amiloides podem bloquear a sinalização entre os neurônios, prejudicando a comunicação cerebral e afetando funções cognitivas, como memória e aprendizado.

  • Inflamação cerebral: O acúmulo de Aβ ativa o sistema imunológico do cérebro, levando à inflamação crônica, o que contribui para o agravamento da degeneração neuronal.

  • Morte celular: A presença de placas amiloides leva à morte das células nervosas (neurônios), o que resulta em uma diminuição da função cerebral ao longo do tempo.

Fatores Genéticos e o Processamento da APP

A formação das placas amiloides está associada a alterações genéticas, como mutações no gene APP e em genes envolvidos na produção de beta-secretase e gama-secretase. Alguns dos genes mais relevantes incluem:

  • Gene APP: Mutações nesse gene podem aumentar a produção do peptídeo Aβ, acelerando o acúmulo de placas amiloides no cérebro.

  • Presenilinas 1 e 2 (PSEN1 e PSEN2): Esses genes codificam as enzimas gamma-secretase e desempenham um papel importante na clivagem da APP. Mutations nessas enzimas podem resultar na formação excessiva de Aβ, aumentando o risco de Alzheimer.

Implicações no Tratamento

O processamento da APP e a formação das placas amiloides são alvos de várias estratégias terapêuticas no tratamento da Doença de Alzheimer. Algumas abordagens incluem:

  1. Inibidores da beta-secretase: Uma linha de pesquisa visa bloquear a ação da beta-secretase para reduzir a produção de Aβ e, assim, prevenir a formação das placas amiloides.

  2. Modulação da gama-secretase: Inibidores ou moduladores da gamma-secretase estão sendo estudados para reduzir a produção de Aβ sem afetar outros processos importantes no cérebro.

  3. Imunoterapia: O uso de anticorpos que atacam diretamente as placas amiloides (tratamentos imunológicos) é uma abordagem promissora. Medicamentos como aducanumabe foram desenvolvidos para limpar as placas amiloides do cérebro.

  4. Prevenção da inflamação cerebral: Como a inflamação exacerbada está associada ao acúmulo de Aβ, terapias que reduzem a inflamação podem ajudar a minimizar a progressão da doença.

Inibição natural da beta-secretase

Aqui estão algumas formas naturais que podem ajudar a inibir a beta-secretase e a reduzir o risco de formação de placas amiloides:

1. Dieta Anti-inflamatória e Antioxidante

O estresse oxidativo e a inflamação crônica são fatores que contribuem para a disfunção do processamento da APP. Adotar uma dieta rica em alimentos anti-inflamatórios e antioxidantes pode ajudar a proteger o cérebro e regular a atividade da beta-secretase.

  • Frutas e vegetais ricos em antioxidantes: Alimentos como morangos, blueberries, maçãs, espinafre, couve e brócolis são ricos em antioxidantes, como os flavonoides e polifenóis, que têm propriedades anti-inflamatórias e protegem o cérebro do estresse oxidativo.

  • Alimentos ricos em ácidos graxos ômega-3: O ômega-3 encontrado em peixes como salmão, sardinha e em fontes vegetais como sementes de linhaça e chia pode ajudar a reduzir a inflamação cerebral e melhorar a função cognitiva, o que pode, indiretamente, ajudar a controlar a atividade da beta-secretase.

2. Cúrcuma (Curcumina)

A curcumina, o principal composto ativo da cúrcuma, possui fortes propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Estudos sugerem que a curcumina pode modular a atividade da beta-secretase, além de reduzir o acúmulo de placas amiloides no cérebro, inibindo a formação de peptídeos beta-amiloides.

A curcumina pode ser mais eficaz quando consumida junto com piperina (presente na pimenta preta), pois a piperina aumenta a absorção da curcumina no corpo.

3. Resveratrol

O resveratrol é um antioxidante presente em alimentos como uvas, vinho tinto, amendoim e framboesas. Ele tem propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras. Alguns estudos indicam que o resveratrol pode ajudar a reduzir a atividade da beta-secretase e a inibir o acúmulo de beta-amiloide no cérebro.

4. Ginseng

O ginseng é uma planta tradicionalmente utilizada para melhorar a função cognitiva e a memória. Alguns estudos sugerem que o ginseng pode ajudar a modular a beta-secretase, reduzindo a produção do peptídeo Aβ, além de promover uma melhor saúde cerebral geral.

5. Chá Verde (EGCG - Epigalocatequina galato)

O chá verde contém catequinas, sendo a epigalocatequina galato (EGCG) uma das mais potentes. O EGCG tem demonstrado ter propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias que ajudam a reduzir o estresse oxidativo no cérebro e podem inibir a beta-secretase, prevenindo o acúmulo de Aβ.

6. Fitoquímicos e Flavonoides

Outros fitoquímicos encontrados em alimentos vegetais, especialmente em frutas e vegetais coloridos, como flavonoides e polifenóis, podem ter efeitos benéficos na modulação da beta-secretase. Alimentos como cacau, maçã, chá preto e cítricos são ricos em flavonoides que podem ajudar a regular os processos neuroinflamatórios e a reduzir a formação de placas amiloides.

7. Exercício Físico Regular

Embora não seja um suplemento ou alimento, a prática regular de exercícios físicos tem um impacto positivo no cérebro, ajudando a reduzir a inflamação e melhorar a função cognitiva. O exercício pode ajudar a regular vários processos celulares e pode ter um efeito indireto sobre a modulação da beta-secretase e a redução do risco de Alzheimer.

8. Vitamina D

A vitamina D tem sido associada à redução do risco de doenças neurodegenerativas, incluindo a Doença de Alzheimer. Algumas pesquisas sugerem que a vitamina D pode ajudar a modular a atividade da beta-secretase, influenciando diretamente a formação de Aβ.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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