O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é uma doença altamente agressiva e com uma taxa de sobrevida em cinco anos de apenas cerca de 10%. A cirurgia oferece a única chance realista de cura, mas é viável em apenas uma pequena fração de pacientes. Os tratamentos atuais com quimioterapia e radioterapia têm benefícios limitados. Após o diagnóstico, os pacientes com ADP geralmente sofrem de perda de peso progressiva e deterioração nutricional, resultando em um rápido declínio da qualidade de vida. Aproximadamente 80% dos pacientes com ADP desenvolvem caquexia, um distúrbio metabólico complexo caracterizado pela perda de massa muscular esquelética. Infelizmente, ainda não existem estratégias eficazes para mitigar a caquexia associada ao ADP, o que torna a busca por novas opções terapêuticas crucial.
Neste contexto, as dietas cetogênicas (KD) têm ganhado atenção por seu potencial em combater tumores e reduzir inflamações. Caracterizadas por uma composição de baixa quantidade de carboidratos, moderada em proteínas e rica em gorduras, as dietas cetogênicas imitam o metabolismo observado durante o jejum. Vários estudos em modelos animais indicam que as KDs podem retardar o crescimento tumoral, incluindo no câncer de pâncreas (CP), com resultados bastante promissores. Embora os ensaios clínicos em humanos também apresentem sinais de benefício, as evidências sobre os efeitos das KDs na caquexia associada ao ADP ainda são limitadas e merecem mais investigação.
Câncer de Pâncreas: Biologia e Tratamentos Atuais
O câncer de pâncreas, especialmente o ADP, é uma das doenças mais letais, sendo a sétima principal causa de morte relacionada ao câncer no mundo. Nos Estados Unidos, é a terceira causa mais comum de mortes por câncer e estima-se que se torne a segunda até 2030. O ADP, o tipo mais comum e agressivo de câncer pancreático, apresenta a menor taxa de sobrevivência entre todos os tumores sólidos. Fatores como idade, tabagismo, abuso de álcool, pancreatite crônica, obesidade e diabetes tipo 2 (DM2) são fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de ADP.
A maioria dos ADP se origina das neoplasias intraepiteliais pancreáticas, lesões microscópicas compostas por epitélio neoplásico. A progressão dessas lesões envolve mutações em oncogenes e genes supressores de tumor, sendo os mais comuns KRAS (~90%), TP53 (~74%), CDKN2A (~35%) e SMAD4 (~31%). Além das alterações genéticas, o ADP está associado a um microambiente tumoral denso que dificulta a eficácia dos tratamentos convencionais e pode contribuir para a resistência aos medicamentos.
Apesar das opções de tratamento, como ressecção cirúrgica, quimioterapia, radioterapia e terapia direcionada, menos de 20% dos pacientes são candidatos à cirurgia curativa. A quimioterapia com gencitabina (GEM) foi o tratamento principal durante anos, mas atualmente combinações como FOLFIRINOX e a adição de Nab-Paclitaxel ao GEM têm mostrado resultados mais promissores, embora com significativas toxicidades e baixas taxas de resposta. Mesmo com avanços, muitos pacientes acabam necessitando de terapias de segunda linha, com altas taxas de recidiva.
Caquexia Associada ao ADP
A caquexia, um dos maiores contribuintes para a mortalidade do ADP, é um distúrbio complexo caracterizado pela perda involuntária de massa muscular esquelética (SKM), com ou sem perda de tecido adiposo. Até 85% dos pacientes com ADP desenvolvem caquexia, sendo que aproximadamente 30% das mortes estão diretamente relacionadas a essa condição.
O diagnóstico de caquexia é baseado em critérios como perda de peso superior a 5% em 6 meses ou sarcopenia associada à perda de peso superior a 2%, especialmente em pacientes com índice de massa corporal (IMC) baixo. Os tumores pancreáticos competem com outros órgãos por combustíveis e substratos, promovendo um elevado gasto energético e um balanço energético negativo, o que contribui para o aumento da perda muscular. A caquexia também resulta em alterações no metabolismo, com aumento da proteólise e lipólise, enquanto a síntese de proteínas e lipogênese são reduzidas.
A caquexia prejudica a resposta dos pacientes à quimioterapia, aumentando o risco de toxicidade e complicações, além de comprometer a funcionalidade e a recuperação pós-cirúrgica. Portanto, a preservação da SKM é fundamental para melhorar a resposta ao tratamento e a qualidade de vida dos pacientes.
Mecanismos Moleculares da Caquexia Associada ao ADP
A perda muscular em pacientes com câncer, especialmente na caquexia, está associada a vários mecanismos celulares e moleculares que promovem o catabolismo e dificultam o anabolismo muscular. Esses processos envolvem vias de sinalização, inflamação, alteração do metabolismo e respostas do organismo ao tumor.
Mecanismos de Perda Muscular
Diminuição do IGF-1: A redução do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) inibe a via PI3K-Akt-mTOR, essencial para a síntese de proteínas e o crescimento muscular.
Miostatina e Activina A: Essas proteínas ativam vias que induzem degradação muscular por meio do fator de transcrição FoxO e da via SMAD2/3, aumentando a expressão de proteínas como MAFbx e MuRF1, que estimulam a degradação via ubiquitina-proteassoma.
Citocinas Pró-inflamatórias: Substâncias como TNF-α e IL-6, liberadas pelo tumor, ativam vias como NF-κB e JAK/STAT, que intensificam o catabolismo muscular.
Ativação de TLR4: Proteínas de choque térmico como Hsp70 e Hsp90 ativam p38 MAPK, agravando a perda muscular.
Alteração no Zinco: Transportadores como ZIP4 e ZIP14, regulados positivamente na caquexia, contribuem para a degradação muscular e interferem na diferenciação celular.
Dieta Cetogênica e Câncer: Uma Abordagem Promissora
A dieta cetogênica (KD) é caracterizada por alto consumo de gorduras, proteínas moderadas e baixo teor de carboidratos, promovendo a cetose metabólica com a produção de corpos cetônicos. Essa abordagem tem sido investigada como terapia adjuvante no tratamento do câncer, devido a seus efeitos metabólicos, anti-inflamatórios e moduladores do microambiente tumoral.
Efeitos no Câncer
Inibição do Crescimento Tumoral: Estudos indicam que a dieta cetogênica pode reduzir o tamanho de tumores e prolongar a sobrevivência em modelos animais, como no câncer pancreático, gástrico e hepático.
Potencialização de Tratamentos Convencionais: A combinação da dieta cetogênica com quimioterapia ou radioterapia mostrou melhorar a eficácia terapêutica e reduzir a toxicidade associada.
Mecanismos Celulares: Além de atuar na inflamação e no metabolismo, a dieta influencia a angiogênese, mecanismos epigenéticos e o microbioma intestinal, ampliando seus benefícios terapêuticos.
Dieta Cetogênica na Caquexia
No contexto da caquexia, a dieta cetogênica apresenta efeitos positivos na preservação da massa muscular e no controle da inflamação:
Redução da Degradação Muscular: Corpos cetônicos podem diminuir a degradação de proteínas e melhorar o equilíbrio proteico no músculo esquelético.
Controle da Inflamação Sistêmica: A dieta reduz a secreção de citocinas pró-inflamatórias, mitigando a inflamação associada à perda muscular.
Preservação da Massa Muscular: Estudos em animais mostram que a dieta cetogênica pode preservar o tecido muscular, aumentar a biogênese mitocondrial e melhorar a resposta ao estresse oxidativo.
Metabolismo, Epigenoma e Microbioma no Adenocarcinoma Ductal Pancreático (ADP) e Caquexia
O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) e a caquexia apresentam interações complexas entre metabolismo celular, epigenoma e microbioma intestinal. Esses fatores influenciam tanto a progressão tumoral quanto a perda de massa muscular e adiposa, criando desafios e oportunidades para intervenções terapêuticas.
Metabolismo no ADP e na Caquexia
Células Tumorais e Glicólise: As células do ADP dependem fortemente da glicólise e carecem de enzimas necessárias para metabolizar corpos cetônicos, ao contrário do músculo esquelético, que possui enzimas como BDH1, OXCT1 e ACAT1 para esse processo.
Reprogramação Metabólica: No ADP, vias metabólicas como PI3K/Akt/mTOR e Ras/Raf/MEK/ERK estão hiperativas, favorecendo o crescimento celular. Além disso, a lactato desidrogenase (LDH) e a piruvato quinase M2 (PKM2) são superexpressas, intensificando a produção de lactato e a adaptação ao ambiente hipóxico.
Dieta Cetogênica e Metabolismo: A dieta cetogênica (KD) reduz glicose, insulina e IGF-1, inibindo vias tumorais como PI3K/Akt/mTOR. Enquanto células saudáveis utilizam corpos cetônicos como energia, muitos tumores não conseguem metabolizá-los, tornando a dieta uma estratégia para “fome seletiva” das células cancerígenas.
Metabolismo Adaptado nas Células Cancerígenas:
Tumores pancreáticos frequentemente exibem mutações em genes como KRAS, que aumentam a dependência de glicose e ativam vias de sinalização como PI3K/Akt/mTOR e Ras/Raf/ERK.
Essas células superexpressam GLUT1, promovendo captação de glicose e glicólise, gerando lactato (efeito Warburg).
Níveis elevados de insulina e IGF-1 contribuem para a ativação dessas vias.
Dieta Cetogênica (DC):
Reduz a glicose circulante, inibindo glicólise e vias associadas, como PI3K/Akt/mTOR.
A cetose ativa AMPK, inibindo mTOR, o que impacta a sobrevivência das células tumorais.
Devido à disfunção mitocondrial nas células tumorais, estas têm dificuldade em utilizar corpos cetônicos (βHB e ACA) como fonte de energia, reduzindo a produção de ATP.
Benefícios na Caquexia Associada ao Câncer
A caquexia, uma síndrome de perda severa de peso e massa muscular, é frequente no CP. A DC apresenta vantagens neste contexto:
Preservação Muscular:
Promove a regulação de vias bioenergéticas no músculo, incluindo AMPK e mTOR.
Estudos em camundongos mostraram aumento de massa muscular e diminuição de inflamação com a DC.
Redução de Inflamação:
Corpos cetônicos possuem efeitos anticatabólicos e reduzem secreções de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6.
Melhoram a capacidade oxidativa e o metabolismo energético do músculo, mesmo em estados sedentários.
Efeitos Clínicos:
Em estudos pré-clínicos, camundongos alimentados com DC apresentaram menores concentrações de glicose e peso tumoral, além de maior massa muscular.
Epigenética e Dieta Cetogênica
A DC pode modular a expressão gênica e a progressão tumoral por meio de alterações epigenéticas:
Inibição de Histona Deacetilases (HDACs):
Corpos cetônicos (como βHB) inibem HDACs, promovendo acetilação de histonas e regulação positiva de genes protetores.
Efeito Anticancerígeno:
Modificações epigenéticas, como metilação de DNA e β-hidroxibutirilação de histonas, afetam genes-chave na sobrevivência celular.
Perspectiva Clínica:
Evidências sugerem que essas alterações melhoram a resposta a terapias e limitam a progressão do tumor.
Microbioma Intestinal e o Câncer de Pâncreas
Influência da Microbiota:
Indivíduos com CP frequentemente apresentam disbiose intestinal, que pode impactar a progressão tumoral.
Estudos preliminares indicam que DC pode reverter disbioses em algumas condições e influenciar positivamente a imunomodulação.
Efeitos Anticaquéticos:
O equilíbrio da microbiota pode reduzir o catabolismo muscular e melhorar a resposta a tratamentos.
Desafios e Perspectivas Clínicas
Embora promissora, a aplicação da DC em pacientes com CP enfrenta desafios:
Adesão à Dieta:
A manutenção de uma DC rigorosa é difícil. Alternativas como cetose induzida por suplementos (ex.: ésteres cetônicos) estão sendo exploradas.
Insuficiência Pancreática:
Tumores pancreáticos frequentemente prejudicam a digestão lipídica. Suplementação com enzimas pancreáticas (PERT) pode ser necessária.
Personalização do Tratamento:
A heterogeneidade do CP requer estratégias individualizadas, considerando fatores como perfil genético, composição do microbioma e estado clínico do paciente.
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