Dopamina: nutrientes importantes para síntese e liberação

A dopamina é um neurotransmissor crucial para diversas funções cerebrais, como controle motor, motivação, aprendizado e prazer. Sua síntese ocorre principalmente nos neurônios dopaminérgicos e depende de precursores e cofatores enzimáticos específicos.

Etapas da Síntese de Dopamina

1. Conversão de L-fenilalanina em L-tirosina:

   • Enzima: Fenilalanina hidroxilase.

   • Cofator: Tetrahidrobiopterina (BH4).

   • Nutriente relacionado: L-fenilalanina (encontrada em proteínas alimentares).

2. Conversão de L-tirosina em L-DOPA:

   • Enzima: Tirosina hidroxilase (TH) (etapa limitante da velocidade de síntese).

   • Cofator: Tetrahidrobiopterina (BH4).

   • Nutriente relacionado: L-tirosina (derivado da fenilalanina ou obtido diretamente da dieta).

3. Conversão de L-DOPA em dopamina:

   • Enzima: Aminoácido aromático descarboxilase (AADC).

   • Cofator: Piridoxal-5-fosfato (P5P) (forma ativa da vitamina B6).

   • Nutriente relacionado: Vitamina B6.

Geibl, Henrich & Oertel, 2019

Cofatores Essenciais

• Tetrahidrobiopterina (BH4):

  • Cofator necessário em duas etapas (fenilalanina hidroxilase e tirosina hidroxilase).

  • Nutriente relacionado: Produzida no organismo a partir do GTP, mas sua síntese é dependente de folato (vitamina B9).

• Piridoxal-5-fosfato (P5P):

  • Cofator da AADC.

  • Nutriente relacionado: Vitamina B6 (encontrada em alimentos como cereais integrais, nozes e carnes).

• Vitamina C:

  • Auxilia na regeneração da tetrahidrobiopterina e protege contra o estresse oxidativo.

Nutrientes Importantes na Síntese de Dopamina

1. L-fenilalanina e L-tirosina:

   • Fontes: Carnes magras, ovos, laticínios, nozes, sementes, soja, e leguminosas.

2. Vitaminas do complexo B:

   • Vitamina B6 (piridoxina): Encontrada em cereais integrais, carnes, batatas e bananas.

   • Vitamina B9 (folato): Encontrada em vegetais folhosos verdes, abacates e leguminosas.

   • Vitamina B12 (cobalamina): Essencial para a saúde neurológica, encontrada em carnes e ovos.

3. Vitamina C:

   • Fontes: Frutas cítricas, pimentões, brócolis.

4. Magnésio:

   • Papel na função neurológica geral.

   • Fontes: Espinafre, nozes, sementes e grãos integrais.

5. Ferro:

   • Cofator para a tirosina hidroxilase.

   • Fontes: Carnes vermelhas, feijão, lentilhas e vegetais verdes.

Fatores que Afetam a Produção de Dopamina

• Deficiência de cofatores: Falta de vitaminas ou minerais pode limitar a síntese.

• Estresse oxidativo: Reduz a eficácia das enzimas envolvidas.

• Consumo excessivo de álcool ou drogas: Pode interferir na funcionalidade dos neurônios dopaminérgicos.

Dicas para Suporte da Produção de Dopamina

• Consuma uma dieta rica e balanceada em proteínas, vegetais e fontes de vitaminas e minerais.

• Evite estressores crônicos, como privação de sono e estresse contínuo.

• Pratique exercícios físicos, pois estimulam a liberação de dopamina.

Esses cuidados ajudam a otimizar a síntese e a liberação de dopamina, promovendo bem-estar e função cerebral saudável.

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Serotonina: nutrientes importantes na síntese e liberação

A serotonina, ou 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um neurotransmissor crucial envolvido em diversas funções fisiológicas, como regulação do humor, sono, apetite e funções cognitivas. Ela é sintetizada a partir do aminoácido triptofano, e sua liberação ocorre principalmente em neurônios serotonérgicos do sistema nervoso central (SNC) e no trato gastrointestinal.

Síntese da Serotonina

A produção de serotonina envolve dois passos enzimáticos principais, ambos ocorrendo nos terminais nervosos dos neurônios serotonérgicos:

1.Conversão do Triptofano em 5-Hidroxitriptofano (5-HTP)

• Enzima envolvida: triptofano hidroxilase (TPH).

• Processo: A enzima TPH adiciona um grupo hidroxila ao triptofano, formando o 5-hidroxitriptofano (5-HTP). O triptofano é um aminoácido. Vêm de proteínas. Ou seja, proteína na dieta é importante. O triptofano está presente no peru, frango, ovos, queijos, amêndoas, nozes, semente de girassol, semente de abóbora, tofu, peixes.

• Dependência de cofator: A TPH requer a presença de tetraidrobiopterina (BH4) como cofator. Esta enzima converte triptofano a 5-HTP e recebe apoio da vitamina B9 presente em vegetais verde escuros (como espinafre, couve), abacate. A vitamina D melhora a expressão da triptofano hidroxilase 2 no cérebro.

2. Conversão de 5-HTP em Serotonina

• Enzima envolvida: descarboxilase de aminoácidos aromáticos (AAAD).

• Processo: O 5-HTP sofre uma descarboxilação (remoção de um grupo carboxila), resultando na formação da serotonina. A enzima AAAD é dependente de vitamina B6 (piridoxina), presente em alimentos como peixes, batatas, banana, grão de bico.

Essas etapas acontecem rapidamente, garantindo uma produção constante de serotonina quando o triptofano está disponível.

Mitroshina, Marasanova, & Vedunova, 2023

Armazenamento e Liberação da Serotonina

Após sua síntese, a serotonina é transportada para vesículas sinápticas por meio do transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2). Este armazenamento é essencial para proteger a serotonina da degradação intracelular e prepará-la para a liberação.

A liberação ocorre em resposta à despolarização do neurônio serotonérgico. O processo envolve a chegada de um potencial de ação ao terminal nervoso, provocando a abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem.

O influxo de íons cálcio promove a fusão das vesículas sinápticas com a membrana plasmática, liberando a serotonina na fenda sináptica. Fontes de cálcio incluem os laticínios, vegetais verde escuros, as amêndoas e sementes de gergelim.

A serotonina então se liga a receptores específicos (como 5-HT1, 5-HT2, etc.) na membrana pós-sináptica, iniciando a sinalização celular. O magnésio ajuda a regular a atividade dos receptores para serotonina e é crítico para a função nervosa adequada. O magnésio está presente em alimentos como vegetais verde escuros, amêndoas, castanha de caju, semente de abóbora, linhaça.

O ômega-3 é importante para a saúde das membranas dos neurônios e ajuda a regular a sinalização nos receptores. Peixes de água salgada, fria e profunda (salmão, sardinha, cavalinha) são interessantes na dieta.

Recaptação e Degradação da Serotonina

Após exercer sua função, a serotonina pode ser:

• Recaptada pelo terminal pré-sináptico: O transportador de serotonina (SERT) remove a serotonina da fenda sináptica e a devolve ao terminal nervoso para reutilização ou degradação.

• Degradada por enzimas: A monoamina oxidase (MAO) metaboliza a serotonina em ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que é eliminado do corpo.

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Doenças Cardiometabólicas e o Papel dos Ácidos Biliares

As doenças cardiometabólicas têm se tornado um grande desafio à saúde global. Abrangem diabetes tipo 2 (DM2), obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA). Essas doenças não apenas impactam a qualidade de vida, mas também são intrinsecamente complexas em sua bioquímica, carecendo de tratamentos curativos claros.

Além disso, condições não metabólicas como doenças inflamatórias intestinais (DII) e câncer também enfrentam desafios semelhantes. Essa interseção biológica demonstra a necessidade urgente de desenvolver novos tratamentos para lidar com essas condições.

O Papel dos Ácidos Biliares (AB)

Os ácidos biliares, derivados do colesterol sintetizado no fígado, desempenham papéis cruciais na modulação do metabolismo e da inflamação. Ao se ligar a receptores como o Farnesoid X Receptor (FXR) e o receptor TGR5, os AB regulam:

• Metabolismo de macronutrientes: lipídios, carboidratos e proteínas.

• Equilíbrio inflamatório: pró-inflamatório e anti-inflamatório.

Alterações na fisiologia dos AB estão diretamente relacionadas à progressão de doenças cardiometabólicas, inflamatórias e até câncer. Isso os torna alvos promissores para intervenções terapêuticas.

Terapias Baseadas em Ácidos Biliares

Entre os tratamentos emergentes, o ácido obeticólico (OCA), um agonista de FXR, é o mais avançado. Embora aprovado para colangite biliar primária (PBC), sua aprovação para NASH foi rejeitada devido a efeitos colaterais em altas doses. Apesar disso, os especialistas acreditam no potencial de terapias baseadas em AB, especialmente com avanços que reduzam toxicidades.

Bioquímica dos Ácidos Biliares

A síntese de AB no fígado segue duas vias principais:

1. Via Clássica: Responsável por cerca de 90% dos AB humanos, envolve a hidroxilação e oxidação do colesterol para formar os ácidos cólico (CA) e quenodesoxicólico (CDCA).

2. Via Alternativa: Responde por 10% dos BAs humanos, utiliza enzimas adaptativas para responder a condições específicas, como dietas ricas em gordura.

Ambas as vias convergem na etapa de conjugação, onde os AB primários são modificados para maior solubilidade. Subsequentemente, a microbiota intestinal pode transformá-los em AB secundários, que possuem propriedades distintas.

Fleishman, & Kumar, 2024

Os ácidos biliares (AB) passam por um processo de maturação que ocorre principalmente no intestino, envolvendo a circulação entero-hepática e interações com o microbioma intestinal. Esse processo promove a modificação e diversificação dos AB primários em secundários, fundamentais para a regulação metabólica e inflamatória.

O Papel do Microbioma na Modificação de AB

No intestino, o microbioma desempenha um papel crucial na transformação dos AB primários, originalmente sintetizados pelo fígado. As principais etapas desse processo incluem:

1. Desconjugação: Realizada pela enzima Bile Salt Hydrolase (BSH), que remove os grupos de glicina ou taurina dos AB primários.

2. 7α/β-Desidroxilação: Executada por proteínas do operon bai, transformando os AB primários em secundários.

3. Epimerização: Catalisada por enzimas da família Hydroxysteroid Dehydrogenases (HSDHs), ajustando a estrutura química dos AB.

Essas modificações produzem AB secundários com propriedades distintas e importantes para a homeostase metabólica.

Principais AB Secundários

Nos seres humanos, os AB secundários mais comuns são:

• Ácido Desoxicólico (DCA): Resultante da transformação do ácido cólico (CA).

• Ácido Litocólico (LCA): Derivado do ácido quenodesoxicólico (CDCA).

• Ácido Ursodesoxicólico (UDCA): Um AB com propriedades anti-inflamatórias e hepatoprotetoras.

Em menor quantidade, encontramos o Ácido Hiodesoxicólico (HDCA).

Reconjugação e Outras Transformações

Após serem reabsorvidos pelo sistema entero-hepático, os AB secundários podem ser reconjugados no fígado. Em humanos, isso mantém o equilíbrio funcional dos AB na circulação.

Nos roedores, diferenças metabólicas incluem a capacidade de re-hidroxilação de AB secundários através do Citocromo P450 (CYP2A12), algo ausente nos humanos.

Importância dos AB Secundários

Os AB secundários não apenas auxiliam na digestão de gorduras, mas também desempenham papéis regulatórios importantes, incluindo:

• Modulação da sinalização inflamatória.

• Interação com receptores como FXR e TGR5.

• Influência no microbioma intestinal e saúde metabólica.

Fleishman, & Kumar, 2024

Os ácidos biliares são mais do que simples agentes digestivos; eles passam por transformações sofisticadas no intestino, mediadas pelo microbioma, que afetam suas propriedades biológicas e farmacológicas. Abaixo, exploramos os principais processos que envolvem a desconjugação, conjugação microbiana, 7α/β-desidroxilação e epimerização dos AB.

1. Desconjugação de Ácidos Biliares: O Papel da Enzima BSH

• Ação da BSH:
  A enzima Bile Salt Hydrolase (BSH) remove glicina ou taurina dos BAs primários, servindo como etapa inicial para sua transformação posterior. Essa desconjugação aumenta a natureza antimicrobiana dos AB, restringindo o crescimento de patógenos como Clostridium difficile.

• Distribuição da BSH:
  BSH é encontrada em diversas bactérias, incluindo Bifidobacterium, Lactobacillus e Bacteroides, indicando sua ampla relevância no microbioma. A capacidade de realizar essa reação é sugerida como potencialmente transferível entre espécies bacterianas.

2. Conjugação Microbiana de Ácidos Biliares (CMAB)

• Conjugação Alternativa:
  Embora tradicionalmente associada ao fígado, a conjugação também ocorre no intestino, onde BSH catalisa a ligação de aminoácidos alternativos aos AB. Isso resulta nos chamados ácidos biliares conjugados microbianamente (CMAB).

• Impacto Físico-Químico:
  Os CMAB possuem hidrofobicidade variável e propriedades antimicrobianas diferenciadas. AB mais hidrofóbicos são mais potentes contra bactérias, criando um ciclo de regulação no microbioma. Além disso, os CMAB modulam a interação dos AB com receptores nucleares, como FXR, alterando suas propriedades farmacológicas.

3. 7α/β-Desidroxilação: Geração de AB Secundários

• Mecanismo Enzimático:
  O processo de 7α/β-desidroxilação é mediado pelo operon bai, encontrado em bactérias como Clostridium scindens. Essa via converte ácidos biliares primários como CA e CDCA em secundários como DCA e LCA.

• Função do Operon bai:
  Embora a reação chave seja conduzida pelas enzimas baiE e baiN, o restante do operon fornece suporte enzimático essencial para otimizar o processo. Ele é crucial para ajustar a taxa de transformação e conservar energia bacteriana.

4. Epimerização: Diversificando a Estrutura dos AB

• O Processo:
  A epimerização ocorre em duas etapas: oxidação do álcool em uma cetona e redução na face oposta. Diferentes bactérias realizam a oxidação nas posições 3, 7 ou 12, gerando novos epímeros como UDCA (de CDCA) ou isoCA (de CA).

• Implicações Funcionais:
  Os epímeros têm propriedades físico-químicas e farmacológicas distintas, ampliando a diversidade funcional dos AB no organismo.

5. Hidrofobicidade e Estrutura dos AB

A estrutura dos AB influencia diretamente sua hidrofobicidade e função:

• Estrutura e Propriedades:
  A espinha dorsal esteroidal dos AB combina faces hidrofílicas e hidrofóbicas. A adição de grupos hidroxila na face β pode alterar drasticamente suas propriedades, afetando sua função antimicrobiana e interação com receptores.

• Hidrofilicidade Relativa:
  Entre os BAs livres, a hidrofilicidade segue a ordem: ωMCA > UDCA > HDCA > CA > CDCA > DCA > LCA. Quando conjugados, os AB com taurina são mais hidrofílicos que os com glicina.

Fleishman, & Kumar, 2024

O pool de ácidos biliares inclui todos os AB dentro da circulação entero-hepática, excluindo os encontrados na circulação sistêmica. Ele desempenha papéis cruciais na digestão, absorção de lipídios e regulação metabólica. Vamos explorar como diferentes AB trabalham em conjunto, suas composições específicas por tecido e as implicações para a saúde humana.

Distribuição dos Ácidos Biliares nos Tecidos

1. Fígado: A maior parte dos AB encontrados aqui são altamente conjugados.

2. Árvore Biliar e Intestino Delgado: AB são moderadamente conjugados.

3. Intestino Grosso e Fezes: Grande proporção de AB livres.

Funções Digestivas do Pool de AB

Os AB atuam como surfactantes essenciais para:

• Solubilizar lipídios e vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K).

• Formação de micelas que otimizam a absorção no intestino delgado.

A conjugação com glicina ou taurina reduz o pKa dos AB, otimizando a solubilização em pH fisiológico. Desequilíbrios na composição do pool podem:

• Excesso de hidrofobicidade: Causar hepatotoxicidade e colestase.

• Excesso de hidrofobicidade: Reduzir a eficácia de micelas.

Perfis Farmacológicos e Interação com Receptores

Os AB ativam dois receptores nucleares principais:

1. FXR: Regula metabolismo de lipídios e glicose.

   • Agonistas potentes: CDCA > DCA > LCA > CA.

   • MCAs e UDCA atuam como antagonistas.

2. TGR5: Relacionado à termogênese e secreção intestinal.

   • Agonistas potentes: LCA > DCA > CDCA > CA.

Os BAs secundários, como DCA e LCA, têm maior eficácia sobre o TGR5, enquanto o CDCA é o agonista mais potente para o FXR. Essa relação destaca a importância do equilíbrio entre os fluxos metabólicos de síntese de AB primários e sua maturação em BAs secundários.

Regulação do Pool de AB: Circulação Entero-Hepática

Os processos que controlam o pool de AB incluem:

1. Síntese Hepática: Os hepatócitos secretam AB conjugados para os canalículos biliares.

2. Liberação Intestinal: Após a alimentação, a colecistocinina (CCK) estimula a liberação de bile no duodeno.

3. Reabsorção Ileal: Cerca de 95% dos AB são reabsorvidos no íleo terminal via transportadores específicos, como o ASBT.

4. Excreção Fecal: Os 5% restantes são excretados, sendo a principal via de eliminação do colesterol.

Fleishman, & Kumar, 2024

Os ácidos biliares desempenham um papel essencial no metabolismo lipídico, na sinalização celular e na regulação metabólica. Entenda como funcionam os processos de transporte, sinalização e controle molecular dos AB em um contexto fisiológico e suas implicações na saúde.

Fleishman, & Kumar, 2024

1. Transporte e Circulação dos Ácidos Biliares

Após a reabsorção dos AB no intestino terminal (íleo), um ciclo rigorosamente controlado os transporta de volta ao fígado:

• Reabsorção no Íleo:

  • A I-BABP (Proteína de Ligação ao AB Ileal) transporta os AB da membrana apical para a basolateral dos enterócitos.

  • O transportador OST (α/β) e a proteína MRP3 permitem a entrada dos AB na circulação portal hepática.

  • Parte dos AB pode ser reciclada de volta ao lúmen intestinal via MRP2.

• Recirculação ao Fígado:

  • Os hepatócitos captam os AB conjugados por NTCP e os livres por OATP1.

  • Em caso de sobrecarga hepática, os AB podem ser efluídos para a circulação sistêmica por MRP3, MRP4 ou OST (α/β).

• Impactos de Alterações no Transporte:

  • Modificações nos transportadores, como a supressão do ASBT no íleo ou do BSEP/MRP2 no fígado, podem alterar a reciclagem e aumentar a excreção fecal de BAs.

2. Sinalização Celular dos Ácidos Biliares

Os AB funcionam como moléculas de sinalização através de seus receptores nucleares e de membrana, influenciando processos metabólicos.

Receptor Nuclear FXR: Regulador Central da Homeostase dos BAs

• Função Principal: O FXR (Farnesoid X Receptor) é um fator de transcrição que regula a produção de AB e sua reciclagem, além de atuar em processos metabólicos como:

  • Redução da síntese de AB.

  • Controle da absorção de colesterol.

  • Modulação de respostas inflamatórias.

• Biologia Molecular do FXR:

  • FXR dimeriza com RXRα e se liga a elementos reguladores (FXREs) para ativar genes como o SHP (Small Heterodimer Partner), um correpressor chave.

  • A atividade de FXR pode ser modulada por alterações epigenéticas, como a metilação de CpG, ou por modificações pós-translacionais, como acetilação e SUMOilação.

O Eixo FXR-SHP:

• O agonismo de FXR induz a expressão de SHP, que inibe fatores transcricionais como LRH-1 e HNF4α. Este mecanismo é crucial para:

  • Suprimir a síntese excessiva de AB.

  • Promover a compactação da cromatina e modular epigeneticamente genes-alvo.

Eixo FGF15/19-FGFR4/βK-FXR:

• No intestino, a ativação de FXR estimula a liberação de FGF15/19 (em roedores e humanos, respectivamente), que sinalizam ao fígado via o receptor FGFR4/βK para regular a síntese de AB e reduzir o apetite no hipotálamo.

3. Impactos Metabólicos e Farmacológicos dos Ácidos Biliares

Os diferentes perfis de AB influenciam sua eficácia como agonistas dos receptores FXR e TGR5:

• FXR:

  • Potência dos BAs como agonistas de FXR: CDCA > DCA > LCA > CA >> UDCA/MCAs.

  • A composição do pool de AB pode alterar a proporção de agonismo de FXR e TGR5, modulando a homeostase metabólica.

• TGR5:

  • Os agonistas mais potentes são os AB secundários, como DCA e LCA, destacando a importância da conversão intestinal para regular a sinalização.

4. Alterações Microbianas e Saúde dos AB

A composição microbiana intestinal é essencial para a maturação dos AB, afetando suas vias biossintéticas e propriedades farmacológicas. Disfunções podem levar a:

• Alterações na absorção de lipídios.

• Aumento de AB tóxicos (hidrofóbicos).

• Redução da eficiência de sinalização.

Conclusão

A regulação dos ácidos biliares é um sistema integrado que conecta o intestino, fígado e microbiota, influenciando desde a digestão de gorduras até a sinalização metabólica. Alterações nesse equilíbrio têm impactos profundos na saúde, destacando a importância de entender os mecanismos fisiológicos e epigenéticos que governam a circulação e sinalização dos AB.