Mutações recebidas dos pais (germinativas) a partir de suas células reprodutivas - óvulo e espermatozóides estão presentes desde o início da formação do organismo. Se uma mutação germinativa ocorre, ela estará presente em todas as células do corpo do indivíduo e pode ser passada aos seus descendentes. Mutações hereditárias de doenças como a hemofilia e a doença de Huntington são exemplos de mutações germinativas. As mutações germinativas também podem desempenhar um papel no início do neurodesenvolvimento.
Mutações somáticas ocorrem nas células somáticas, que são todas as células do corpo exceto as células reprodutivas. Como elas surgem ao longo da vida e em células específicas, não são passadas para os descendentes. As mutações somáticas podem ocorrer devido a fatores ambientais (como radiação, toxinas, e vírus) ou durante a divisão celular. Elas podem levar a alterações em tecidos específicos, como no caso de alguns tipos de câncer, onde mutações somáticas contribuem para o crescimento descontrolado de células tumorais.
Sabemos também que neurônios acumulam de centenas a milhares de mutações somáticas ao longo do desenvolvimento (An, & Kim, 2024). Os estudos de sequenciamento do genoma completo ajudam a caracterizar os tipos de mutações e como afetam o risco de transtornos do neurodesenvolvimento (como TEA e TDAH) e de transtornos mentais (como esquizofrenia).
A taxa de novas mutações é relativamente baixa na fase de pré-gastrulação em comparação com a fase de gastrulação, especialmente após a 22a semana gestacional.
A fase pré-gastrulação ocorre nos primeiros dias após a fertilização, durante o desenvolvimento embrionário inicial, e é marcada por divisões celulares rápidas e especialização progressiva das células.
Fases da pré-gastrulação
- Formação do blastocisto: após a fertilização, o zigoto começa a dividir-se, formando a mórula e, em seguida, o blastocisto, que contém uma cavidade e uma massa celular interna. Este blastocisto irá se implantar no útero.
- Definição dos primeiros eixos: as primeiras divisões celulares determinam o eixo de polaridade que irá orientar a futura organização do corpo do embrião (eixo anterior-posterior, por exemplo).
- Células-tronco: as células da massa celular interna ainda são pluripotentes, ou seja, têm a capacidade de originar qualquer tipo celular. No entanto, estão começando a receber sinais moleculares que definirão seu destino.
Por volta da terceira semana gestacional, inicia-se a fase de gastrulação. Esse é um processo fundamental do desenvolvimento embrionário em que o embrião, que até então era um disco bilaminar (composto por duas camadas de células), se transforma em um disco trilaminar.
Fase de gastrulação
A gastrulação é uma fase crítica do desenvolvimento embrionário, onde ocorre a formação das três camadas germinativas principais: ectoderma, mesoderma e endoderma. Estas camadas irão dar origem a diferentes tecidos e órgãos:
- Ectoderma: Origina o sistema nervoso (incluindo o cérebro e a medula espinhal), a epiderme e estruturas associadas, como cabelo e unhas.
- Mesoderma: Dá origem aos músculos, ossos, sistema circulatório, rins e sistema reprodutivo.
- Endoderma: Forma o sistema digestivo, os pulmões e outras estruturas internas.
Durante a gastrulação, as células começam a migrar e a posicionar-se de forma a formar estas camadas, um processo que define a estrutura básica do embrião. A sinalização celular é intensa nesta fase e coordena as futuras especializações celulares.
A maior parte das alterações genéticas que ocorrem durante as fases iniciais do desenvolvimento embrionário, especialmente durante a gastrulação, podem ter impactos significativos no neurodesenvolvimento, pois o sistema nervoso é um dos primeiros sistemas a começar a se formar e a diferenciar-se. Fatores intrauterinos podem influenciar mecanismos embriogênicos e que geram alterações no desenvolvimento cerebral. A principal causa destas alterações genéticas são o dano oxidativo.
As mutações somáticas no cérebro humano acumulam-se em regiões implicadas no neurodesenvolvimento e nos transtornos mentais. Por exemplo, mutações que afetam a diferenciação e migração de neurônios, como a dos genes Reelin e Doublecortin, associam-se a transtornos do desenvolvimento, epilepsias e déficit intelectual.
Mutações que afetam o controle epigenético e a expressão gênica (como MECP2 e CHD8) podem levar a transtornos do espectro autista (TEA) e outros problemas de neurodesenvolvimento.
Mutações de genes promotores e de fatores de transcrição em regiões não codificantes do DNA estão associados também a maior risco de alterações do neurodesenvolvimento.
Pontos críticos de mutação no cérebro de indivíduos com esquizofrenia (An, & Kim, 2024)
O estudo das assinaturas genéticas é muito importante, ajudando a identificar subtipos de pacientes (assim como já acontece no câncer) para tornar o tratamento e suporte mais eficazes.
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